Stivarga

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-12-15 07:39

Stivarga: návod k použití a recenze

1. Uvolnění formy a složení
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikace pro použití
4. Kontraindikace
5. Způsob aplikace a dávkování
6. Nežádoucí účinky
7. Předávkování
8. Zvláštní pokyny
9. Aplikace během březosti a laktace
10. Použití v dětství
11. V případě poruchy funkce ledvin
12. Za porušení funkce jater
13. Použití u starších osob
14. Lékové interakce
15. Analogy
16. Podmínky skladování
17. Podmínky výdeje z lékáren
18. Recenze
19. Cena v lékárnách

Latinský název: Stivarga

ATX kód: L01XE21

Léčivá látka: regorafenib (regorafenib)

Výrobce: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Německo)

Popis a aktualizace fotografií: 2018-11-27

Stivarga je protinádorové léčivo, inhibitor proteinkinázy.

Uvolněte formu a složení

Dávková forma - potahované tablety: světle růžová, oválná; na jedné straně vyraženo - BAYER, na druhé straně - „40“(28 tablet + 1 vysoušedlo v bílé neprůhledné polyetylénové lahvičce, uzavřené šroubovacím uzávěrem s dětskou pojistkou, vybavené těsnící vložkou; v lepenkové krabici 1 nebo 3 lahve a návod o používání přípravku Stivarga).

Složení pro 1 tabletu:

aktivní složka: regorafenib - 40 mg;
pomocné látky: sodná sůl kroskarmelózy - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, stearát hořečnatý - 3,6 mg, koloidní oxid křemičitý - 2,4 mg, MCC (mikrokrystalická celulóza) - 100 mg;
filmový obal: opadry II ^TM 85G35294 růžový [červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), makrogol / PEG 3350, lecitin, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek] - 12 mg.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Mechanismus účinku regorafenibu je založen na jeho inhibičním působení proti mnoha proteinovým kinázám, včetně těch, které se účastní nádorové angiogeneze (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneze (KIT, RET, RAF-1, BRAF a BRAF ^v600E), a také obsažené v mikroprostředí nádoru (PDGFR, FGFR).

Například regorafenib inhibuje mutantní kinázu KIT, která je klíčovým onkogenním faktorem ve vývoji stromálních nádorů gastrointestinálního traktu (GIT), čímž blokuje proliferaci nádorových buněk. Podle výsledků předklinických studií bylo zjištěno, že regorafenib má výrazný protinádorový účinek, prokázaný v široké škále nádorových modelů (včetně gastrointestinálních stromálních nádorů a kolorektálního karcinomu). Účinek přípravku Stivarga je způsoben jeho antiangiogenními a antiproliferativními účinky. Regorafenib navíc prokázal antimetastatické účinky in vivo. Jeho hlavní metabolity M-2 a M-5 jsou srovnatelné ve své účinnosti v modelech in vitro a in vivo s regorafenibem.

Farmakokinetika

Hlavní farmakokinetické vlastnosti přípravku Stivarga:

absorpce: po užití regorafenibu v tabletách je průměrná relativní biologická dostupnost ve srovnání s regorafenibem ve formě perorálního roztoku 69-83%. Průměrná hodnota maximální plazmatické koncentrace (C _max) regorafenibu, přibližně 2,5 mg / l, je dosaženo 3-4 hodiny po perorálním podání jedné dávky 160 mg (4 tablety po 40 mg). Nejvyšší hladina regorafenibu a jeho hlavních metabolitů M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmethyl), které mají farmakologickou aktivitu, je pozorována v případě užívání přípravku Stivarga po snídani, který obsahuje malé množství tuku, ve srovnání s užíváním tablety po snídani s vysokým obsahem tuku nebo nalačno. Ve srovnání s užíváním léku na prázdný žaludek se expozice regorafenibu užívaného po snídani s vysokým obsahem tuku zvyšuje o 48%, pokud se užívá po snídani s nízkým obsahem tuku - o 36%. Při užívání přípravku Stivarga po snídani s nízkým obsahem tuku je expozice aktivním metabolitům regorafenibu (M-2 a M-5) vyšší a po snídani s vysokým obsahem tuku je nižší.než když se užívá na prázdný žaludek;
distribuce: na farmakokinetické křivce „koncentrace - čas“v regorafenibu a jeho hlavních metabolitech se po užívání přípravku Stivarga po dobu 24 hodin rozlišuje několik vrcholů, což je způsobeno jaterní-střevní recirkulací regorafenibu. In vitro látka vykazuje vysokou souvislost s bílkovinami krevní plazmy - na úrovni 99,5% je spojení s bílkovinami krve jejích aktivních metabolitů M-2 a M-5 vyšší a je 99,8%, respektive 99,95%;
biotransformace: regorafenib se metabolizuje hlavně v játrech oxidací za účasti izoenzymu CYP3A4, stejně jako glukuronidací za účasti enzymu UGT1A9 za tvorby dvou hlavních a šesti sekundárních farmakologicky neaktivních metabolitů. Farmakologická aktivita hlavních cirkulujících plazmatických metabolitů regorafenibu (M-2 a M-5) a jejich stacionární koncentrace v krvi (C _ss) jsou podobné jako u regorafenibu. Pod vlivem mikroflóry gastrointestinálního traktu jsou metabolity schopny se zotavit a podstoupit hydrolýzu, po které je možná reabsorpce nekonjugovaného léčiva a jeho metabolitů, tzv. jaterní-střevní recirkulace;
vylučování: po perorálním podání Stivargy je poločas (T _1/2) z plazmy regorafenibu a aktivního metabolitu M-2 20–30 hodin. U metabolitu M-5 je toto číslo přibližně 60 hodin (v rozmezí od 40 do 100 hodin). Až 90% dávky radioaktivně značeného léčiva se vylučuje do 12 dnů po podání: 71% se vylučuje střevem (jako výchozí sloučenina - 47%, ve formě metabolitů - 24%), přibližně 19% se vylučuje ledvinami ve formě glukuronidů. Vylučování glukuronidů ledvinami v rovnovážném stavu je sníženo a je <10%. Mateřská sloučenina nalezená ve stolici může být produktem gastrointestinální degradace glukuronidů, výsledkem redukce metabolitu M-2 (N-oxid) nebo zbytku neabsorbovaného léčiva.

Po dosažení C _{ss se} systémový účinek regorafenibu při užívání dávky nepřesahující 60 mg (1,5 tablety) úměrně zvyšuje; při užívání vyšších dávek je tato závislost méně úměrná. Kumulace látky po dosažení C _{ss je} přibližně 2krát vyšší než její plazmatická hladina, což odpovídá T _1/2 a frekvenci užívání přípravku Stivarga.

Perorální užívání regorafenibu v dávce 160 mg (4 tablety) poskytuje průměrnou _Css v krevní plazmě 3,9 mg / l (8,1 μmol). Plazmatická korelace C _max regorafenibu a C _min regorafenibu je menší než 2.

Oba aktivní metabolity (oba M-2 a M-5) jsou charakterizovány nelineární kumulací v krevní plazmě. Díky jedné dávce regorafenibu jsou jejich koncentrace mnohem nižší než u mateřské sloučeniny. Při dlouhodobém užívání _{Css jsou} metabolity a regorafenib srovnatelné.

Vlastnosti farmakokinetických parametrů pro různé skupiny pacientů:

porucha funkce jater: mírná až středně závažná porucha funkce jater (třídy A a B podle Child-Pughovy klasifikace) - farmakokinetické parametry regorafenibu se neliší od parametrů u pacientů s normální funkcí jater. Závažné selhání jater (Child-Pugh třída C) - Farmakokinetika regorafenibu nebyla studována. Játra hrají důležitou roli při vylučování regorafenibu, takže účinky Stivargy mohou být u pacientů s těžkým poškozením zhoršeny;
zhoršená funkce ledvin: mírné až středně závažné selhání ledvin - v rovnováze se expozice regorafenibu a expozice jeho metabolitů M-2 a M-5 neliší od pacientů s normální funkcí ledvin. Závažné nebo konečné selhání ledvin - farmakokinetika regorafenibu nebyla studována;
pokročilý věk: ve věkovém rozmezí 29–85 let nebyl zjištěn žádný vliv věku pacienta na farmakokinetiku přípravku Stivarga;
etnická příslušnost, pohlaví: ve farmakokinetice regorafenibu nebyly žádné rozdíly v závislosti na rase a pohlaví pacienta;
elektrofyziologické aspekty srdeční činnosti (prodloužení QT intervalu): u pacientů s rakovinou nebylo prodloužení QT intervalu v rovnovážném stavu odhaleno při užívání přípravku Stivarga v dávce 160 mg (4 tablety).

Indikace pro použití

Přípravek Stivarg se doporučuje k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří již podstoupili nebo nejsou indikováni k chemoterapii fluoropyrimidiny. Přípravek Stivarga se používá k léčbě vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a k léčbě zaměřené proti receptorům epidermálního růstového faktoru (EGFR).

Lék je předepsán k léčbě neoperovatelných nebo metastatických gastrointestinálních stromálních nádorů, pokud postupují během léčby imatinibem a sunitinibem, nebo pokud pacient netoleruje tento typ léčby.

Podávání přípravku Stivarga je prokázáno u hepatocelulárního karcinomu u pacientů, kteří již podstoupili léčbu sorafenibem.

Kontraindikace

Absolutní:

porucha funkce jater třídy C (těžká) podle klasifikace Child-Pugh;
selhání ledvin v terminálním stadiu (žádné zkušenosti s klinickým použitím);
období těhotenství a kojení (laktace);
děti a dospívající do 18 let;
individuální přecitlivělost na regorafenib, stejně jako na kteroukoli jinou složku léčiva.

Relativní kontraindikace, u nichž je třeba přípravek Stivarga používat opatrně:

jaterní poškození tříd A a B (mírné a střední) podle Child-Pughovy klasifikace;
přítomnost rizikových faktorů krvácení, kombinované užívání s antikoagulancii a jinými léky, které zvyšují riziko krvácení;
Ischemická choroba srdeční (ischemická choroba srdeční).

Stivarga, návod k použití: metoda a dávkování

Tablety jsou určeny k perorálnímu podání a je třeba je polykat celé a zapít vodou.

Přípravek Stivarga by měl předepisovat pouze lékař se zkušenostmi s protinádorovou terapií.

Délka kurzu je 4 týdny a zahrnuje 3týdenní období užívání léku v doporučené denní dávce 160 mg (4 tablety po 40 mg) a týdenní pauzu v užívání přípravku Stivarga (4. týden od začátku léčby).

Tablety se užívají denně ve stejnou dobu najednou, po jídle obsahujícím nízké (méně než 30%) množství tuku.

Pokud dojde k dalšímu užití přípravku Stivarga, musí se pilulka užít ve stejný den, jakmile si to pacient pamatuje. Nemůžete užívat dvojitou dávku jeden den, abyste kompenzovali vynechanou dávku léku.

Pokud se po užití léku objeví zvracení, neužívejte další tabletu přípravku Stivarga.

Doporučuje se pokračovat v léčbě tak dlouho, dokud je zachována klinická účinnost léčiva nebo dokud se neobjeví nepřijatelný toxický účinek.

Maximální terapeutická dávka regorafenibu je 160 mg (4 tablety). Subjektivní tolerance a bezpečnost léčby mohou vyžadovat její dočasné ukončení a / nebo snížení dávky přípravku Stivarga. V každé fázi úpravy dávky se sníží o 40 mg (1 tableta), nejnižší doporučená denní dávka je 80 mg.

V klinických studiích nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti regorafenibu v závislosti na pohlaví nebo etnické příslušnosti pacienta, proto úprava dávky přípravku Stivarga s ohledem na tyto rozdíly není nutná.

Vedlejší efekty

V placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících obecný bezpečnostní profil přípravku Stivarga se zúčastnilo více než 4,8 tisíce pacientů, kteří byli léčeni ve fázi III onemocnění. Skupina zahrnovala 636 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, 132 s GIST (gastrointestinální stromální tumor) a 374 s hepatocelulárním karcinomem.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (ze 100 pacientů ve 30 a více případech) byly astenie, únava, palmoplantární erytrodyzestezie, dysfonie, průjem, snížená chuť k jídlu / příjem potravy, zvýšený krevní tlak (TK), infekční léze.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly poškození jater, gastrointestinální perforace a krvácení.

Nežádoucí účinky z lidských systémů a orgánů, které jsou uvedeny níže, byly pozorovány při užívání léku Stivarga v klinických studiích (rozdělené podle frekvence registrace podle následující stupnice: velmi často - více než 0,1; často - 0,01-0,1; zřídka - 0,001-0,01; zřídka - 0,0001-0,001):

krevní a lymfatický systém: velmi často - trombocytopenie, anémie; často - leukopenie;
kardiovaskulární systém: velmi často - krvácení ¹, zvýšení krevního tlaku; zřídka - infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, hypertenzní krize;
dýchací systém, orgány hrudníku a mediastina: velmi často - dysfonie;
Gastrointestinální trakt: velmi často - průjem, stomatitida, nauzea / zvracení; často - ageuzie (dysgeuzie), suchost ústní sliznice, gastroezofageální reflux, gastroenteritida; zřídka - perforace gastrointestinálního traktu ¹, píštěle žaludku a střev;
kůže a podkožní tkáň: velmi často - LPS (palmárně-plantární syndrom), kožní vyrážky, alopecie; často - zvýšená suchá kůže, exfoliativní dermatitida; zřídka - onychomykóza, erythema multiforme; zřídka - Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza);
hepatobiliární systém: velmi často - hyperbilirubinemie; často - zvýšená aktivita jaterních transamináz; zřídka - těžká jaterní dysfunkce ^{1 *};
nervový systém: velmi často - cefalalgie (bolest hlavy); často třes; zřídka - reverzibilní zadní encefalopatie (syndrom);
ledviny a močové cesty: často - proteinurie;
muskuloskeletální a pojivová tkáň: často - svalová ztuhlost;
endokrinní systém: často - hypotyreóza;
metabolismus a výživa: velmi často - snížená chuť k jídlu / příjem potravy; často - hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcemie, hypomagnezémie, hyponatrémie, hyperurikémie;
údaje z laboratorního a instrumentálního výzkumu: velmi často - pokles tělesné hmotnosti; často - zvýšení aktivity amylázy a lipázy, odchylka mezinárodního normalizovaného poměru (MHO) od normy;
benigní, maligní, neurčené novotvary (včetně cyst a polypů): zřídka - keratoakantom kůže, spinocelulární rakovina kůže;
infekce a infestace: velmi často - infekční léze;
celkové poruchy: velmi často - astenie / celková slabost, hypertermie, bolest různých lokalizací, zánět sliznic.

¹ Úmrtí bylo hlášeno v důsledku nežádoucí reakce.

^** Splňuje kritéria Mezinárodní odborné pracovní skupiny pro poškození jater játry.

Podle klinických studií:

jaterní dysfunkce: jaterní dysfunkce u většiny epizod začala během prvních 2 měsíců léčby a byla charakterizována poškozením hepatocytů se současným zvýšením aktivity jaterních transamináz, více než 20krát vyšším než ULN, a zvýšením hladin bilirubinu. Těžké poškození jater se smrtelnými následky u pacientů japonské národnosti, kteří dostávali přípravek Stivarga, bylo pozorováno častěji než u pacientů jiných národností (přibližně 1,5%, respektive méně než 0,1%);
krvácení: podle výsledků placebem kontrolovaných studií fáze III u pacientů léčených přípravkem Stivarga byl celkový výskyt krvácení 18,2%, ve skupině s placebem - 9,5%. Ve většině případů bylo krvácení mírné (1.) nebo střední (2.) závažnosti - 15,2%. Nejčastěji byly zaznamenány krvácení z nosu - 6,1%. Úmrtí v důsledku ztráty krve byla vzácná - 0,7% a byla spojena hlavně s poškozením zažívacího, dýchacího a urogenitálního systému;
Infekční léze: Ve placebem kontrolovaných studiích fáze III měli pacienti léčení přípravkem Stivarga vyšší pravděpodobnost infekčních onemocnění než pacienti ve skupině s placebem (31,6%, respektive 17,2%). Infekce ve skupině užívající drogu byly častěji mírné (1.) nebo střední (2.) závažnosti - 23% (včetně infekcí močových cest - 5,7%, nazofaryngitidy - 4%, kožní kandidózy / sliznice a systémová mykóza - 3,3%, zápal plic - 2,6%). Četnost úmrtí v důsledku rozvoje infekce byla častěji pozorována u pacientů užívajících přípravek Stivarga a činila 1% oproti 0,3% ve skupině s placebem; byly spojeny především s infekční lézí dýchacího systému;
LPS nebo palmoplantární erytrodysestézie: podle výsledků placebem kontrolovaných studií fáze III byl celkový výskyt LPS u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří dostávali léčbu přípravkem Stivarga, 51,4%, ve skupině s placebem byl tento ukazatel 6,5%. U gastrointestinálních stromálních nádorů byla celková incidence LPS u pacientů léčených přípravkem Stivarga 66,7% a ve skupině s placebem - 15,2%. U hepatocelulárního karcinomu ve skupině užívající lék byl LPS pozorován u 51,6%, ve skupině s placebem - u 7,3%. Většina případů LPS ve skupině léčené přípravkem byla pozorována během prvního léčebného cyklu a byla častěji mírná (1.) nebo střední (2.) závažnost: s metastatickým kolorektálním karcinomem - 34,3%, s gastrointestinálními stromálními tumory - 44, 7%,s hepatocelulárním karcinomem - 39,3%. Incidence LPS stupně 3 u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem / gastrointestinálními stromálními tumory / hepatocelulárním karcinomem byla 17,1% / 22% / 12,3%;
zvýšení krevního tlaku: podle výsledků placebem kontrolovaných studií fáze III byla celková frekvence případů zvýšeného krevního tlaku u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří užívali přípravek Stivarga, 29,6%, u subjektů ze skupiny s placebem - 7,5%. U gastrointestinálních stromálních nádorů byl celkový výskyt zvýšeného krevního tlaku u pacientů užívajících lék 60,6% oproti 25,8% ve skupině s placebem. U hepatocelulárního karcinomu byla celková incidence zvýšeného krevního tlaku u pacientů užívajících lék 31% oproti 6,2% ve skupině s placebem. Většina případů zvýšeného krevního tlaku u pacientů užívajících přípravek Stivarga byla registrována během prvního cyklu léčby a měla mírnou (1.) a střední (2.) závažnost: u metastatického kolorektálního karcinomu - 20,9%, u gastrointestinálních stromálních nádorů - 31,1%,s hepatocelulárním karcinomem - 15,8%. Zvýšení krevního tlaku 3. stupně bylo: s metastatickým kolorektálním karcinomem - 8,7%, s gastrointestinálními stromálními tumory - 27,3%, s hepatocelulárním karcinomem - 15,2%. Zvýšení krevního tlaku závažného (4.) stupně bylo zaznamenáno 1krát u pacienta s gastrointestinálním stromálním nádorem;
Proteinurie: V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl kumulativní výskyt proteinurie související s léčbou u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem 9,1% oproti 1,9% ve skupině s placebem. Po rozvoji proteinurie ve skupině užívající lék se u 35,6% pacientů ve skupině s placebem - u 54,5% stav nevrátil na původní hodnoty. U gastrointestinálních stromálních nádorů byl celkový výskyt proteinurie u pacientů léčených farmakoterapií 6,8% ve srovnání s 1,5% ve skupině s placebem;
kardiovaskulární patologie: podle výsledků všech klinických studií byly nežádoucí účinky ve formě srdečních poruch (všech závažností) během léčby přípravkem Stivarga zaznamenány častěji u pacientů ve věku 75 let a starších (N = 410) než u pacientů mladších 75 let (N = 4108) - 13,7%, respektive 6,5%;
údaje z laboratorních a instrumentálních studií: podle výsledků dvou placebem kontrolovaných studií fáze III byla koncentrace hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) vyšší než ULN u 34,6% pacientů užívajících přípravek Stivarga a u 17,2% pacientů ve skupině s placebem. Úroveň TSH překračující VGN čtyřikrát byla registrována u 6,5% pacientů užívajících lék a u 1,3% subjektů ve skupině s placebem. Koncentrace volného trijodtyroninu (volný T3), který nedosáhl spodní hranice normy, byla pozorována u 29,2% pacientů ve skupině užívající drogu a u 20,4% subjektů ve skupině s placebem. Koncentrace volného tyroxinu (volný T4), který nedosáhl spodní hranice normy, byla zaznamenána u 8,1% pacientů ve skupině užívající drogu a u 5,6% subjektů ve skupině s placebem. U pacientů léčených přípravkem Stivarga byly přibližně 4,U 6% případů se vyvinula hypotyreóza, vyžadující jmenování hormonální substituční terapie.

Předávkovat

V klinických studiích pacienti užívali přípravek Stivarga v maximální denní dávce 220 mg. Při takovém předávkování byly nejčastějšími nepříznivými účinky kožní reakce, průjem, dysfonie, suchost ústní sliznice, zánět sliznic, snížená chuť k jídlu, zvýšený krevní tlak a celková slabost.

Při léčbě předávkování regorafenibem byste měli okamžitě přestat užívat přípravek Stivarga a zahájit standardní symptomatickou léčbu, pokud je pacient pod lékařským dohledem, dokud se stav nestabilizuje.

Specifické antidotum pro regorafenib není známo.

speciální instrukce

Denní dávka přípravku Stivarga (4 tablety - 160 g) obsahuje sodík - 2,427 mmol (55,8 mg). To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem soli nebo bez solí a sledováním příjmu sodíku.

Denní dávka přípravku Stivarga (4 tablety - 160 g) obsahuje 1,68 mg lecitinu získaného ze sóji.

Snášenlivost léku u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří dříve dostávali léčbu sorafenibem (u nichž byla léčba zrušena kvůli toxicitě nebo toleranci pouze malých dávek sorafenibu nižších než 400 mg / den) nebyla stanovena, protože množství údajů získaných v klíčové placebem kontrolované studii Fáze III nestačila.

Účinky na játra

Během léčby přípravkem Stivarga byly často zaznamenány abnormality v parametrech biochemických testů jaterních funkcí [alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a bilirubin]. U malého počtu pacientů byla pozorována závažná porušení jaterních funkčních testů (3–4 stupně závažnosti) a klinicky výrazné porušení jaterních funkcí (včetně fatálních).

Před zahájením léčby se doporučuje analyzovat ukazatele funkce jater (ALT, AST, bilirubin). Dále je během prvních dvou měsíců užívání přípravku Stivarga nutné sledovat jaterní funkce alespoň jednou za 2 týdny, poté alespoň jednou za měsíc, pokud je to nutné, podle klinických ukazatelů.

Protože regorafenib je inhibitorem uridindifosfát glukuronyltransferázy (UGT1A1), může u pacientů s Gilbertovým syndromem způsobit mírnou nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemii.

V případě zhoršení ukazatelů jaterních funkcí souvisejících s léčbou přípravkem Stivarga (při neexistenci jiných zřejmých důvodů, například obstrukční žloutenky nebo rozvoje základního onemocnění) je nutná úprava dávky léku a sledování stavu pacienta.

Infekce

Při léčbě přípravkem Stivarga byl zaznamenán nárůst frekvence infekčních onemocnění u pacientů, z nichž některá byla smrtelná. Zhoršení stavu pacienta na pozadí progrese infekce vyžaduje zvážení otázky zastavení léčby.

Krvácející

Klinicky prokázané zvýšení výskytu krvácení, z nichž některé jsou smrtelné, je spojeno s příjmem přípravku Stivarga. Pacienti s rizikovými faktory krvácení a v případě potřeby s kombinovaným užíváním regorafenibu s antikoagulancii (warfarin, fenprokumon) nebo jinými léky, které zvyšují riziko krvácení, vyžadují sledování parametrů koagulogramu a obecný krevní test.

Před zahájením léčby je u pacientů s jaterní cirhózou nutné podstoupit vyšetření a následnou léčbu křečových žil jícnu v souladu se standardním přístupem. Výskyt závažného krvácení, při kterém je nutný urgentní lékařský zásah, vyžaduje zvážení otázky zastavení kurzu.

Perforace a píštěle gastrointestinálního traktu

U pacientů užívajících přípravek Stivarga byly zaznamenány epizody perforace gastrointestinálního traktu (až do smrti) a tvorba gastrointestinálních píštělí. Tyto události jsou spojeny s přítomností nádorů v břišní dutině.

V případě perforace stěn gastrointestinálního traktu nebo tvorby píštěle je třeba léčbu přípravkem Stivarga přerušit.

IHD a infarkt myokardu

Regorafenib zvyšuje výskyt ischemické choroby srdeční a infarktu myokardu.

Pacienti s nestabilní anginou pectoris nebo s výskytem anginy pectoris do 3 měsíců před zahájením léčby, pacienti s nedávným infarktem myokardu (od 6 měsíců před zahájením léčby) a se srdečním selháním třídy II a vyšší podle klasifikace NYHA (New York) kardiologická asociace).

U ischemické choroby srdeční je nutné sledovat klinické příznaky a příznaky ischemie myokardu a pokud se vyskytnou, přerušte léčbu přípravkem Stivarga, dokud se stav pacienta normalizuje. Lékař by se měl rozhodnout obnovit průběh podávání po pečlivém posouzení poměru přínosů užívání drogy a potenciálních rizik v každém jednotlivém případě. Pokud klinické projevy ischemie přetrvávají, léčba by neměla být obnovena.

Syndrom reverzibilní zadní encefalopatie (PRES)

U pacientů léčených přípravkem Stivarga byly hlášeny případy reverzibilní zadní encefalopatie. Mezi příznaky PRES patří záchvaty, bolesti hlavy, poruchy vědomí, poruchy zraku / kortikální slepota, někdy v kombinaci s hypertenzí. Potvrzení diagnózy vyžaduje zobrazení mozku.

Pokud se syndrom PRES vyvine, je třeba léčbu přerušit, pacient potřebuje kontrolu krevního tlaku a udržovací léčbu.

Zvýšený krevní tlak

Přípravek Stivarga zvyšuje frekvenci zvýšeného krevního tlaku. Před a během podávání léku je nutné zajistit pravidelné sledování krevního tlaku a korekci jeho zvýšení v souladu s přijatými standardy léčby.

S rozvojem těžké / přetrvávající arteriální hypertenze, která vykazuje rezistenci na adekvátní antihypertenzní léčbu, musí lékař dočasně přerušit léčbu a / nebo snížit dávku regorafenibu. Rozvoj hypertenzní krize vyžaduje stažení léku Stivarga.

Poruchy hojení ran

Pokud je nutné provést větší chirurgický zákrok, doporučuje se dočasně přerušit léčbu, protože léky s antiangiogenními účinky mohou hojení ran potlačit nebo zkomplikovat.

Rozhodnutí pokračovat v protinádorové léčbě po operaci se doporučuje s přihlédnutím ke klinickému hodnocení adekvátnosti hojení ran.

Dermální toxicita

Nejčastěji při užívání přípravku Stivarga existují takové nežádoucí účinky, jako jsou kožní vyrážky a palmárně-plantární erytrodyzestézie. Aby se zabránilo vzniku toxického erytému dlaní a chodidel, je nutné kontrolovat tvorbu mozolů a používat speciální vložky do bot a rukavice na ruce, aby se zabránilo tlaku na chodidla a dlaně. K léčbě onemocnění se doporučuje používat keratolytické krémy (například na bázi močoviny, kyseliny salicylové nebo α-hydroxykyseliny), které by se měly aplikovat výhradně na postiženou pokožku, a také zvlhčující krémy ve velkém množství na zmírnění příznaků.

V případě potřeby může lékař rozhodnout o dočasném přerušení léčby a / nebo snížení dávky přípravku Stivarga. V závažných nebo opakujících se případech kožních reakcí je kurz zastaven.

Odchylky v laboratorních hodnotách

Při užívání přípravku Stivarga došlo ke zvýšení frekvence poruch elektrolytů (včetně hypofosfatémie, hypokalcemie, hyponatrémie a hypokalémie) a metabolických poruch (včetně zvýšení hladin TSH, zvýšené aktivity amylázy). Obvykle jsou tyto odchylky od normy mírné nebo střední povahy, které nejsou doprovázeny klinickými projevy. Pokud k nim dojde, není nutná žádná úprava dávky nebo přerušení léčby.

Během protinádorové léčby s použitím přípravku Stivarga se doporučuje sledovat biochemické a metabolické parametry. V případě potřeby se používá substituční terapie, která splňuje přijaté standardy léčby. U přetrvávajících nebo opakujících se poruch se zvažuje možnost dočasného přerušení léčby nebo snížení dávky. Ve zvláštních případech je farmakoterapie zcela zastavena.

Systémová toxicita

V průběhu experimentálních studií došlo podle výsledků opakovaného podávání dávky regorafenibu myším, potkanům a psům k nežádoucím reakcím hlavně z jater, ledvin, zažívacího traktu, lymfatického / hematopoetického systému, štítné žlázy, endokrinního systému, reprodukčního systému, kůže. 26týdenní studie toxicity po opakovaných dávkách u potkanů ukázala mírný nárůst výskytu zahuštění atrioventrikulárních (AV) chlopní. Může to být způsobeno zrychlením fyziologického procesu souvisejícího s věkem. Tyto reakce byly pozorovány v případě systémových expozic v rozmezí nebo pod rozsahem zamýšlené expozice u lidí (při srovnání AUC - celkové koncentrace léčiva v krevní plazmě po celou dobu pozorování).

Změny zubů a kostí, stejně jako nepříznivé účinky na reprodukční systém, byly nejvýraznější u mladých a rostoucích zvířat, což naznačuje potenciální riziko přípravku Stivarga u dětí a dospívajících.

Teratogenita a embryotoxicita

Účinek regorafenibu na lidskou plodnost nebyl konkrétně studován. Je však třeba vzít v úvahu schopnost látky nepříznivě působit na reprodukční systém mužů i žen.

Ve studiích na potkanech a psech odhalilo opakované použití regorafenibu při expozicích nižších, než jsou zamýšlené terapeutické expozice u lidí (srovnání AUC) morfologické změny ve varlatech, vaječnících a děloze, které byly reverzibilní pouze částečně. Při pokusech na králících byl v případě expozice nižší než zamýšlená expozice u lidí zaznamenán embryotoxický účinek léčiva (při srovnání AUC). Byly zjištěny hlavně patologie formování srdce, močového systému, velkých cév / kostí.

Vliv na schopnost řídit vozidla a složité mechanismy

Při použití přípravku Stivarga jsou možné nežádoucí reakce, které mohou ovlivnit rychlost psychomotorických reakcí a schopnost zvýšit koncentraci. V tomto ohledu se doporučuje vyhnout se řízení motorových vozidel a dalším potenciálně nebezpečným činnostem, dokud tyto příznaky nezmizí.

Aplikace během těhotenství a kojení

Pro ženy v reprodukčním věku je důležité informovat o nebezpečných účincích přípravku Stivarga na plod. Během léčby a 8 týdnů po užití drogy by ženy a muži v plodném věku měli používat spolehlivou antikoncepci.

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití regorafenibu u těhotných žen, ale vzhledem k mechanismu jeho působení je možné předpokládat negativní účinek léčiva na plod. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že Stevarga je toxická pro reprodukci.

Nebylo stanoveno, zda se regorafenib a jeho aktivní metabolity vylučují do mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že regorafenib a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Jelikož nelze vyloučit možnost negativního účinku regorafenibu na růst a vývoj dětí v raném věku (od novorozeneckého období), mělo by být během léčby přípravkem Stivarga kojení přerušeno.

S regorafenibem nebyly provedeny žádné specifické studie k posouzení jeho účinku na lidskou plodnost. Ve studiích prováděných na zvířatech došlo k poklesu plodnosti u mužů i žen.

Použití v dětství

Přípravek Stivarga se v pediatrii nepoužívá, protože jeho bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.

S poruchou funkce ledvin

Podle klinických studií bylo zjištěno, že expozice regorafenibu a jeho farmakologicky aktivních metabolitů M-2 a M-5 u pacientů s renální nedostatečností je podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s mírným, středním a závažným selháním ledvin proto není nutná úprava dávky regorafenibu.

Protinádorová léčba přípravkem Stivarga se nedoporučuje u pacientů s terminálním selháním ledvin z důvodu nedostatku spolehlivých údajů o bezpečnosti a účinnosti jeho použití.

Pro porušení funkce jater

Játra hrají důležitou roli při vylučování regorafenibu.

Recepce přípravku Stivarga u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater by měla být pečlivě sledována z hlediska stavu pacienta.

V případě závažné jaterní dysfunkce patřící do třídy C podle Child-Pughovy klasifikace se užívání přípravku Stivarga nedoporučuje z důvodu nedostatku údajů ze studií bezpečnosti a účinnosti u této kategorie pacientů a možného zvýšení expozice léčivu.

Použití u starších osob

Starší pacienti není třeba upravovat dávku.

Lékové interakce

Induktory CYP3A4 / inhibitory CYP3A4 a UGT1A9

Studie in vitro prokázaly, že metabolismus regorafenibu probíhá za účasti enzymů cytochromu CYP3A4 a UGT1A9. Použití silného inhibitoru izoenzymu CYP3A4 ketokonazolu po dobu 18 dnů v dávce 400 mg v kombinaci s jednou dávkou 5. dne regorafenibu v dávce 160 mg vedlo ke zvýšení průměrného účinku (AUC) regorafenibu přibližně o 33% a ke snížení průměrného účinku jeho aktivních metabolitů (M -2 a M-5) asi o 90%. Kombinované užívání přípravku Stivarga se silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4, jako je grapefruitový džus, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ketokonazol, telithromycin, klarithromycin, se nedoporučuje, protože jejich účinek na účinnost regorafenibu a jeho aktivních metabolitů ve stabilním stavu nebyl studován.

Současně s regorafenibem se nedoporučuje používat silné inhibitory UGT1A9, jako jsou diflunisal, mefenamové a niflumové kyseliny, protože jejich účinek na expozici regorafenibu a jeho aktivních metabolitů v rovnováze nebyl studován.

Použití silného induktoru CYP3A4 rifampinu po dobu 9 dnů v dávce 600 mg v kombinaci s jednou dávkou 7. dne regorafenibu v dávce 160 mg způsobilo snížení průměrného účinku (AUC) regorafenibu přibližně o 50%, což zvyšuje průměrný účinek aktivního metabolitu M-5 v 3-4krát nebyla pozorována žádná změna v expozici metabolitu M-2.

Jiné silné induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, jsou schopné zvýšit metabolismus regorafenibu; jejich kombinované použití se Stivargou se nedoporučuje. Měly by být vybrány léky, které neovlivňují CYP3A4 nebo jej v malé míře indukují.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

Studie in vitro prokázaly, že regorafenib, stejně jako jeho aktivní metabolit M-2, inhibuje glukuronidaci prostřednictvím UGT1A1 a UGT1A9. V tomto případě metabolit M-5 inhibuje UGT1A1 výhradně v koncentracích, které jsou dosaženy v rovnovážném stavu in vivo.

Použití regorafenibu s následnou přestávkou 5 dnů před irinotekanem vedlo ke zvýšení průměrného účinku (AUC) SN-38-substrátu UGT1A1 a aktivního metabolitu irinotekanu asi o 44%. Rovněž došlo ke zvýšení AUC irinotekanu přibližně o 28%. Tyto indikátory naznačují, že kombinované použití s regorafenibem je schopné zvýšit systémovou expozici substrátů UGT1A1 a UGT1A9.

Proteiny rezistence proti rakovině prsu (BCRP) a substráty P-glykoproteinu

Použití regorafenibu po dobu 14 dnů v dávce 160 mg před jednou dávkou rosuvastatinu, který je substrátem BCRP, v dávce 5 mg vedlo ke zvýšení průměrného účinku (AUC) rosuvastatinu 3,8krát a ke zvýšení jeho průměrné _Cmax (maximální plazmatické koncentrace) o 4, 6krát. Kombinované použití s regorafenibem může zvýšit plazmatickou koncentraci jiných substrátů BCRP, jako je atorvastatin, methotrexát, fluvastatin. Je-li to nutné, vyžaduje takovéto kombinované užívání léků monitorování stavu pacienta, aby bylo možné identifikovat známky a příznaky zvýšené expozice substrátům BCRP.

V průběhu klinických studií bylo zjištěno, že regorafenib neovlivňuje farmakokinetické parametry digoxinu, v důsledku čehož může být použit ve spojení s P-glykoproteinovými substráty, jako je digoxin. Současně mezi nimi neexistuje žádný klinicky významný vzájemný vliv.

Inhibitory P-glykoproteinu a BCRP / stimulanty P-glykoproteinu a BCRP

Studie in vitro prokázaly, že aktivní metabolity regorafenibu (M-2 a M-5) jsou substráty pro P-glykoprotein a BCRP. V tomto ohledu jsou inhibitory a stimulanty BCRP a P-glykoproteinu schopné interferovat s expozicí M-2 a M-5. V tuto chvíli není klinický význam získaných výsledků výzkumu znám.

Selektivní substráty izoformy CYP

Podle výsledků studií in vitro bylo zjištěno, že regorafenib v koncentracích dosažených in vivo ve stabilním stavu (při C _max v plazmě 8,1 μmol) je kompetitivním inhibitorem cytochromů CYP 2C8, 2C9, 2B6. Jeho in vitro inhibiční účinek na CYP3A4 a CYP2C19 je mnohem slabší.

Byl studován účinek regorafenibu, pokud se užívá po dobu 14 dnů v dávce 160 mg, na farmakokinetiku markerových substrátů CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Na základě výsledků bylo stanoveno, že Stivarga může být použit současně se substráty CYP 2C8, 2C9, 3A4 a 2C19. Mezi léky nebyly klinicky významné interakce.

Antibakteriální léky

Na základě profilu koncentrace v čase lze vyvodit závěr, že regorafenib a jeho metabolity podléhají jaterně-střevnímu oběhu.

Pokud je regorafenib podáván současně s neomycinem, špatně absorbovaným antimikrobiálním činidlem používaným k eradikaci gastrointestinální flóry, expozice regorafenibu se nemění, ale antibiotikum může ovlivnit jeho jaterně-střevní oběh. Při srovnání farmakologické aktivity regorafenibu in vivo i in vitro bylo zjištěno snížení expozice jeho aktivním metabolitům M-2 a M-5 asi o 80%. Klinický význam interakce neomycinu s regorafenibem není znám, ale může to být důvodem snížení jeho účinnosti.

Farmakokinetická interakce regorafenibu s jinými antibiotiky nebyla studována.

Složité sloučeniny žlučových solí

Je pravděpodobné, že regorafenib, stejně jako jeho aktivní metabolity M-2 a M-5, podléhá jaterně-střevnímu oběhu. Sloučeniny tvořící žlučové soli, jako je cholestyramin a cholestagel, mohou interagovat s regorafenibem za vzniku nerozpustných komplexů, které interferují s absorpcí / reabsorpcí látky a potenciálně potenciálně snižují její expozici. Klinický význam těchto potenciálních interakcí není znám, ale může snížit účinnost regorafenibu.

Analogy

Analogy Stivargy jsou: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native atd.

Podmínky skladování

Skladujte při teplotě do 30 ° C v původním obalu. Držte mimo dosah dětí.

Po prvním otevření musí být lék použit do 7 týdnů.

Doba použitelnosti je 3 roky.

Podmínky výdeje z lékáren

Výdej na předpis.

Recenze společnosti Stivarg

Několik recenzí o Stivargu je většinou pozitivních. Opouštějí je hlavně příbuzní starších osob, u nichž užívání drogy pomáhá výrazně zlepšit kvalitu života, zmírnit bolest a zpomalit průběh onemocnění.

V některých případech je indikováno, že léčba musela být přerušena kvůli negativním vedlejším reakcím, jako je kožní vyrážka, nevolnost a silné zvýšení krevního tlaku.