Kadsila

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-12-15 07:39

Kadsila: návod k použití a recenze

1. Uvolnění formy a složení
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikace pro použití
4. Kontraindikace
5. Způsob aplikace a dávkování
6. Nežádoucí účinky
7. Předávkování
8. Zvláštní pokyny
9. Aplikace během březosti a laktace
10. Použití v dětství
11. V případě poruchy funkce ledvin
12. Za porušení funkce jater
13. Použití u starších osob
14. Lékové interakce
15. Analogy
16. Podmínky skladování
17. Podmínky výdeje z lékáren
18. Recenze
19. Cena v lékárnách

Latinský název: Kadcyla

ATX kód: L01XC14

Léčivá látka: trastuzumab emtansin (Trastuzumab emtansin)

Výrobce: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Švýcarsko)

Popis a aktualizace fotografií: 2019-09-07

Lyofilizát pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku Kadsila

Kadsila je cytostatikum.

Uvolněte formu a složení

Dávková forma - lyofilizát pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku: porézní hmota téměř bílé nebo bílé zhutněné do tablety nebo ve formě samostatných částí tablety (100 a 160 mg v lahvičkách z bezbarvého skla, 1 lahvička v papírové krabičce a návod k použití přípravku Kadsila).

Roztok získaný z lyofilizátu je průhledný nebo slabě opaleskující, bezbarvý nebo nahnědlý.

Složení lyofilizátu v 1 lahvičce:

účinná látka: trastuzumab emtansin - 100 nebo 160 mg;
pomocné složky: hydroxid sodný, kyselina jantarová, sacharóza, polysorbát 20.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Trastuzumab emtansin je konjugát humanizované monoklonální protilátky (IgG1) k receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 HER2 (trastuzumab) a inhibitoru polymerace tubulinu DM1 (derivát maytansinu), které jsou navzájem spojeny prostřednictvím stabilního thioetheru 4- (NCC malienimidomethyl) cyklohexan-l-karboxylát]. Lék selektivně interaguje s receptorem HER2.

Emtansin je komplex DM1 - MCC. Na každou molekulu trastuzumabu je konjugováno průměrně 3,5 molekuly DM1.

Trastuzumab emtansin, který se váže na HER2, vstupuje do buňky a podléhá proteolytické degradaci v lysosomech, což vede k uvolnění cytotoxických katabolitů obsahujících DM1 (hlavně komplex lysin-MCC-DM1). Konjugace trastuzumabu s DM1 usnadňuje jeho dodání do nádorových buněk a také vysvětluje selektivitu Kadsily proti nádorovým buňkám, které nadměrně exprimují HER2.

Mechanismus účinku Kadsily je tedy kombinací mechanismů účinku trastuzumabu a DM1.

Stejně jako trastuzumab se i trastuzumab emtansin váže na receptory Fey, komplementuje protein C1q a doménu IV extracelulární domény HER2. Léčivo inhibuje přenos intracelulárního signálu cestou fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3-K), zabraňuje deskvamaci extracelulární domény HER2 z buněčného povrchu a také aktivuje na protilátkách závislou buněčně zprostředkovanou cytotoxicitu (ADCC) v buňkách prsu se zvýšenou expresí HER2 ovlivněnou rakovinou.

Cytotoxická složka léčiva DM1 se váže na tubulin a inhibuje jeho polymeraci. Stejně jako DM1 podporuje trastuzumab emtansin díky působení této složky blokování buněčného cyklu ve fázi G2 / M, v důsledku čehož se vyvíjí apoptóza (regulovaný proces programované buněčné smrti).

In vitro studie cytotoxicity DM1 zjistily, že aktivita DM1 převyšuje aktivitu alkaloidů z růžové vinky (vinblastin, vinkristin) a tisových alkaloidů, tzv. taxany (paclitaxel, docetaxel), 20-200krát.

DM1 bez plazmy je velmi nízká. To naznačuje omezené uvolňování DM1 a jeho cílené dodávání do buněk (kvůli struktuře linkeru MCC).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti:

teratogenita: existují informace potvrzující embryotoxický účinek trastuzumabu, potenciální teratogenní a embryotoxickou aktivitu DM1;
mutagenita: předklinické studie prokázaly, že trastuzumab emtansin má klastogenní a / nebo aneogenní toxicitu;
účinek na plodnost: riziko poškození plodnosti bylo zjištěno během užívání přípravku Kadsila.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametry trastuzumab emtansinu byly studovány pouze při intravenózním (iv) podání.

Průměrná maximální koncentrace (C _max) v krevním séru se zavedením Kadsily každé 3 týdny při 3,6 mg / kg je 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Se zavedením přípravku Kadsila každé 3 týdny v dávkách od 2,4 do 4,8 mg / kg je farmakokinetika lineární. Distribuční objem (Vd) v centrální komoře je přibližně stejný jako objem plazmy a je 3,13 litru. Kumulace trastuzumab emtansinu při dlouhodobé léčbě není pozorována.

Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že nízkomolekulární složka trastuzumab emtansinu DM1 je metabolizována hlavně za účasti izoenzymu CYP3A4, v menší míře - CYP3A5. Je to substrát pro glykoprotein R.

In vitro DM1 neinhibuje hlavní izoenzymy cytochromu CYP450. Trastuzumab emtansin katabolity, jako DM1, Lys - MCC - DM1 a MCC - DM1, se nacházejí v lidské plazmě v nízkých koncentracích.

U pacientů s metastatickým karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 po intravenózním podání přípravku Kadsila je clearance trastuzumab emtansinu 0,68 l / den, poločas (T _1/2) je přibližně 4 dny. U pacientů užívajících dávky ≤ 1,2 mg / kg byla clearance léčiva vyšší.

Následující parametry pacienta mají statisticky významný účinek na clearance trastuzumabu emtansinu: tělesná hmotnost, součet největších průměrů nádorových ložisek podle kritéria RECIST (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů), počáteční koncentrace trastuzumabu, počáteční koncentrace štěpené extracelulární domény (ECD)) HER2, koncentrace sérového albuminu, výchozí aktivita aspartátaminotransferázy (AST) v séru. Účinek těchto parametrů (s výjimkou tělesné hmotnosti) na expozici léku je však nepravděpodobný.

Katabolity DM1, MCC-DM1 a Lys-MCC-DM1 se vylučují hlavně žlučí, v malé míře močí.

Farmakokinetika ve zvláštních případech:

rasa: změny ve farmakokinetice u zástupců různých ras nebyly identifikovány;
pohlaví: vliv nebyl studován;
věk: nebyly zjištěny žádné významné změny ve farmakokinetických vlastnostech přípravku Kadsila u pacientů mladších a starších než 65 let;
renální funkce: údaje z populační farmakokinetické analýzy clearance kreatininu (CC) naznačují, že na farmakokinetiku léku není žádný vliv renálních funkcí. Hlavní charakteristiky při selhání ledvin mírné (CC 60–89 ml / min) a střední (CC 30–59 ml / min) závažnosti jsou podobné jako u osob bez funkční poruchy funkce ledvin (CC ≥ 90 ml / min). Údaje o parametrech farmakokinetiky trastuzumab emtansinu u pacientů se závažným selháním ledvin, včetně v terminálním stadiu (CC <30 ml / min), jsou omezené, a proto není možné poskytnout žádné pokyny ohledně dávkovacího režimu přípravku Kadsila u této kategorie pacientů;
funkce jater: DM1 a katabolity obsahující DM1 se vylučují primárně játry. Farmakokinetické parametry trastuzumabu a DM1 (včetně složení katabolitů) byly studovány po podání Kadsily v dávce 3,6 mg / kg pacientkám s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu s normální funkcí jater (n = 10), zhoršenou mírnou [třída A na stupnici Child-Pugh s koncentrací celkového bilirubinu 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) a / nebo ALT (alaninaminotransferáza) a / nebo ACT (aspartátaminotransferáza)> VGN, ale VGN, ale <20 VGN; n = 8) závažnost. Plazmatické koncentrace DM1 a katabolitů obsahujících jej byly nízké, hodnoty byly srovnatelné s hodnotami u pacientů bez jaterní dysfunkce. U mírných a středně závažných poruch byly systémové expozice (AUC - plocha pod farmakokinetickou křivkou koncentrace a času) trastuzumab emtansinu v prvním cyklu nižší o 38%, respektive 67%, než u pacientů s normální funkcí jater. Ve třetím cyklu byla AUC léčiva po opakovaném podání pacientům s mírným až středně závažným poškozením přibližně srovnatelná s AUC u pacientů s normální funkcí jater. Farmakokinetika přípravku Kadsila u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C na stupnici Child-Pugh) nebyla studována. Ve třetím cyklu byla AUC léčiva po opakovaném podání pacientům s mírným až středně závažným poškozením přibližně srovnatelná s AUC u pacientů s normální funkcí jater. Farmakokinetika přípravku Kadsila u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C na stupnici Child-Pugh) nebyla studována. Ve třetím cyklu byla AUC léčiva po opakovaném podání pacientům s mírným až středně závažným poškozením přibližně srovnatelná s hodnotami u pacientů s normální funkcí jater. Farmakokinetika přípravku Kadsila u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C na stupnici Child-Pugh) nebyla studována.

Indikace pro použití

Kadsila je indikována k léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Používá se jako monopreparát v následujících případech:

po předchozí léčbě trastuzumabem a taxany (postupně nebo v kombinaci);
po progresi onemocnění během nebo do 6 měsíců po ukončení adjuvantní (pomocné) terapie, která zahrnovala trastuzumab a léky ze skupiny taxanů (postupně nebo v kombinaci);
neoperovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický HER2-pozitivní karcinom prsu.

Kontraindikace

Absolutní (jmenování Kadsily je přísně kontraindikováno):

anamnéza chronického srdečního selhání;
symptomatické městnavé srdeční selhání;
hodnota ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% před zahájením léčby;
závažné poruchy srdečního rytmu vyžadující léčbu léky;
nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, vznikající 6 měsíců před zahájením léčby;
periferní neuropatie stupně 3 nebo vyšší před léčbou;
klidová dušnost způsobená souběžnou patologií nebo progresí rakoviny;
difúzní intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida;
nodulární regenerační hyperplazie jater;
závažné funkční poruchy jater (třída C na stupnici Child-Pugh), zvýšená aktivita jaterních aminotransferáz> 3 VGN s celkovou koncentrací bilirubinu> 2 VGN;
závažné selhání ledvin, závažné, včetně v terminálním stadiu (CC <30 ml / min);
počet krevních destiček <100 000 / mm ³ před zahájením léčby;
věk do 18 let;
období těhotenství a kojení;
reakce na infuzi s anamnézou trastuzumabu, které vedly ke zrušení léčby;
přecitlivělost na kteroukoli složku léčiva.

Relativní (použití přípravku Kadsila vyžaduje zvláštní péči): dysfunkce levé komory, dysfunkce jater mírné nebo střední závažnosti.

Kadsila, návod k použití: metoda a dávkování

Léčba přípravkem Kadsila by měla být prováděna pouze lékařem, který má příslušné zkušenosti s léčbou rakoviny.

Před zahájením kurzu je provedeno testování nádorové exprese HER2. Povinným kritériem je přítomnost 3+ bodů podle výsledků imunohistochemické analýzy (IHC) a / nebo stupeň amplifikace ≥ 2,0 podle výsledků in situ hybridizace (ISH). Použité zkušební metody musí být validovány.

Kadsilu se podává v dávce 3,6 mg / kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny (21denní léčebný cyklus) jako intravenózní kapací infuze. Zavádění léku se provádí v kanceláři vybavené specializovaným vybavením a léky pro poskytování neodkladné péče v případě vývoje infuzních reakcí alergického / anafylaktického typu.

Lékařský záznam pacienta obsahuje obchodní název léku a číslo jeho šarže. V případě nahrazení přípravku Kadsila podobným přípravkem biologického původu je nutná dohoda s lékařem.

Doporučuje se podat první dávku do 90 minut. Během infuze a nejméně 90 minut po jejím ukončení by měl být pacient pod pečlivým lékařským dohledem, aby bylo možné včas identifikovat možné reakce na infuzi (včetně horečky nebo zimnice). V případě takových reakcí je třeba snížit rychlost podávání léku nebo dočasně pozastavit infuzi. Život ohrožující reakce jsou kontraindikací pro další užívání přípravku Kadsila.

Po zavedení přípravku Kadsila je také nutné pečlivě prozkoumat místo vpichu, zda se v něm nevytvoří subkutánní infiltráty.

Pokud je první infuze dobře snášena, lze následné infuze provést do 30 minut s dalším 30minutovým pozorováním pacienta.

Léčba lékem pokračuje, dokud nejsou detekovány příznaky progrese onemocnění nebo se neobjeví příznaky nepřijatelné toxicity.

Příprava, ředění a izolace léčiva

Je povolen pouze intravenózní odkapávání Kadsily. Je zakázáno podávat lék proudem nebo bolusem.

Rozpouštění a ředění léku provádí pouze kvalifikovaný zdravotnický personál za aseptických podmínek v souladu s pravidly pro přípravu chemoterapeutických látek.

Kadsilu se zředí sterilní vodou na injekci a 0,9% nebo 0,45% roztokem chloridu sodného. Může být podáván pomocí infuzních vaků vyrobených z polyolefinu (neobsahujícího PVC nebo latex) nebo polyvinylchloridu (PVC).

Při použití 0,9% roztoku chloridu sodného jako rozpouštědla je bezpodmínečně nutné použít infuzní systém s integrovaným infuzním filtrem polyethersulfon (PES) s průměrem pórů 0,2-0,22 μm (v případě použití 0,45% roztoku chloridu sodného to není Požadované).

Kvůli nekompatibilitě by neměl být Kadsilu mísen s 5% roztokem dextrózy (agregace proteinů je možná). Nesmí se mísit / ředit s jinými léčivými přípravky.

Přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, proto je 1 láhev určena k jednorázovému použití.

Pokyny pro přípravu koncentrátu (rekonstituovaného roztoku):

Natáhněte 5 nebo 8 ml sterilní vody na injekci do sterilní stříkačky (pro dávku trastuzumab emtansinu 100 mg, respektive 160 mg) a vložte ji do injekční lahvičky s lyofilizátem. Koncentrace roztoku bude 20 mg / ml.
Lahvičkou jemně otáčejte rotačními pohyby, dokud se lyofilizát úplně nerozpustí. Lahvičku netřepejte ani ji neotáčejte.
Vizuálně zkontrolujte koncentrát na změnu barvy, zákal nebo cizí předměty. Roztok by měl být čirý nebo mírně opaleskující, bezbarvý nebo nahnědlý, bez viditelných inkluzí. Pokud jsou detekovány změny, koncentrát se nesmí použít.

K přípravě roztoku se doporučuje okamžitě použít koncentrát. Pokud se však rozpouštění provádělo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, lze jej skladovat, ale ne déle než 24 hodin při teplotě 2 až 8 ° C (bez zmrazení). Pokud koncentrát nebyl použit do 24 hodin, měl by být zlikvidován.

Pokyny pro přípravu infuzního roztoku:

Určete požadovaný objem koncentrátu pro přípravu požadované dávky přípravku Kadsely pomocí následujícího vzorce: objem (ml) = tělesná hmotnost (kg) × dávka (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Odeberte požadovaný objem z injekční lahvičky s koncentrátem a vložte jej do infuzního vaku vyrobeného z PVC nebo polyolefinu, který neobsahuje PVC nebo latex, s 250 ml 0,45% nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.
Jemně otočte vak a promíchejte roztok. Netřepejte.

Doporučuje se připravit infuzní roztok bezprostředně před podáním. Pokud je však připraven za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, může být skladován po dobu 24 hodin při teplotě 2-8 ° C (bez mrazu). Je třeba mít na paměti, že při skladování roztoku, pro jehož přípravu byl použit 0,9% roztok chloridu sodného, je možná tvorba viditelných částic.

Přeskočte v plánovaném úvodu

Není třeba čekat na další plánovanou injekci, infuze přípravku Kadsila by měla být provedena co nejdříve po průchodu. Dávkování se nemění. Rychlost infuze se udržuje stejnou rychlostí jako při předchozím podání, pokud je pacientem dobře snášena.

Další schéma injekcí je upraveno tak, aby mezi injekcemi byly intervaly 3 týdny.

Úprava dávky

S rozvojem nežádoucích příznaků je možné snížit dávku trastuzumab emtansinu, dočasně vysadit Kadsilu nebo úplně ukončit léčbu.

Pokud je dávka snížena dalšími injekcemi, nelze ji zvýšit. Pokud se rozhodne snížit dávku (počáteční - 3,6 mg / kg), doporučuje se při příštím podání dávky 3 mg / kg. U pacientů, kteří jsou špatně tolerováni, je tato dávka snížena na 2,4 mg / kg. Další snížení dávky v případě špatné snášenlivosti léku je nepraktické, Kadsila je zrušena.

Doporučení pro úpravu dávky se zvýšením ACT a / nebo ALT v séru:

stupeň 2 (> 2,5 až ≤ 5 VHN): není nutná žádná korekce;
Stupeň 3 (> 5 až ≤ 20 ULN): Léčba je dočasně přerušena, dokud toxicita neustoupí na ≤ stupeň 2. Léčba je obnovena ve snížené dávce;
stupeň 4 (> 20 VGN): Kadsela je zrušena.

Doporučení pro úpravu dávky při rozvoji hyperbilirubinémie:

Stupeň 2 (> 1,5 až ≤ 3 ULN): Léčba je dočasně přerušena, dokud toxicita neustoupí na ≤ stupeň 1. Léčba je obnovena ve snížené dávce;
Stupeň 3 (> 3 až ≤ 10 ULN): Léčba je přerušena, dokud toxicita neustoupí na stupeň 1. Léčba je obnovena ve snížené dávce;
stupeň 4 (> 10 VGN): Kadsela je zrušena.

V případě vývoje nodulární regenerativní hyperplazie, zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz v krevním séru> 3 VHN s celkovým bilirubinem> 2 VHN, je léčba přípravkem Kadsila zcela zastavena.

Doporučení pro úpravu dávky při rozvoji trombocytopenie:

stupeň 3 (25 000 až <50 000 / mm ³): Léčba je dočasně přerušena, dokud toxicita neustoupí na ≤ stupeň 1 (≥ 75 000 / mm ³). Léčba je obnovena ve stejné dávce;
Stupeň 4 (<25 000 / mm ³): Léčba je přerušena, dokud toxicita neustoupí na ≤ stupeň 1 (≥ 75 000 / mm ³). Léčba je obnovena ve snížené dávce.

Doporučení pro úpravu dávky pro dysfunkci levé komory v závislosti na LVEF:

LVEF <40%: Kadsilu je dočasně zrušeno. Po 3 týdnech se LVEF znovu posoudí. Pokud tento indikátor zůstane <40%, lék se úplně zruší;
LVEF 40–45%: pokud je pokles <10% ve srovnání s počáteční hodnotou, léčba pokračuje, po 3 týdnech se provede opětovné posouzení LVEF; pokud je pokles o ≥ 10% ve srovnání s počáteční hodnotou, je léčba přerušena, po 3 týdnech je LVEF přehodnocena, při absenci zvýšení indikátoru na hodnoty v rozmezí 10% ve srovnání s počáteční hodnotou je lék zcela zrušen;
LVEF> 45%: léčba přípravkem Kadsila pokračuje.

Léčba je úplně zastavena, pokud se objeví symptomatické městnavé srdeční selhání, stejně jako intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida.

S rozvojem periferní neuropatie 3. a 4. závažnosti je léčba dočasně přerušena, dokud příznaky nezmizí na úroveň ≤ 2. stupně.

Vedlejší efekty

Nejběžnější závažné nežádoucí účinky byly: horečka, nevolnost, zvracení, zácpa, průjem, bolesti břicha, trombocytopenie, dušnost, pneumonitida.

Nežádoucí účinky 1. a 2. stupně závažnosti, rozvíjející se s frekvencí ≥ 25%: zvýšená únava, bolesti hlavy, bolesti pohybového aparátu, zvýšená aktivita jaterních aminotransferáz, krvácení (včetně krvácení z nosu).

Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti (podle kritérií toxicity stanovených stupnicí National Cancer Institute, verze 3.0), vyskytující se s frekvencí> 2%: muskuloskeletální bolest, hypokalémie, anémie, neutropenie, trombocytopenie, zvýšená aktivita jater aminotransferázy, zvýšená únava.

Následující nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence vývoje následovně: velmi často - ≥ 1/10, často - od ≥ 1/100 do <1/10, zřídka - od ≥ 1/1000 do <1/100, zřídka - od ≥ 1 / 10 000 až <1/1 000, velmi zřídka - <1/10 000, včetně ojedinělých případů:

ze strany metabolismu: velmi často - hypokalémie;
z hematopoetického systému: velmi často - anémie, trombocytopenie ¹; často - leukopenie, neutropenie;
z dýchacího systému: velmi často - epistaxe, dušnost, kašel; zřídka - pneumonitida;
z trávicího systému: velmi často - sucho v ústech, stomatitida, zácpa, průjem, bolesti břicha, nevolnost, zvracení; často - krvácení z dásní, dyspepsie;
z imunitního systému: často - reakce přecitlivělosti ², imunogenicita ³;
na straně kardiovaskulárního systému: velmi často - krvácení; často - zvýšený krevní tlak, dysfunkce levé komory ⁴;
z močového systému: velmi často - infekce močových cest;
z muskuloskeletálního systému: velmi často - myalgie, artralgie, muskuloskeletální bolest;
z jater a žlučových cest: zřídka - jevy hepatotoxicity, portální hypertenze, nodulární regenerativní hyperplazie, selhání jater;
z nervového systému a psychiky: velmi často - nespavost, závratě, bolesti hlavy, periferní neuropatie; často - dysgeuzie (narušení chuti), porucha paměti;
z kůže a podkožních tkání: velmi často - vyrážka; často - kopřivka, svědění, palmárně-plantární erytrodysestézie, narušení struktury nehtů, alopecie;
na straně orgánu zraku: často - zvýšené slzení, suché oči, rozmazané vidění, konjunktivitida;
na straně laboratorních a instrumentálních údajů ⁵: velmi často - zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz a bilirubinu, pokles koncentrace hemoglobinu a draslíku, počet neutrofilů a počet krevních destiček; často - zvýšená aktivita alkalické fosfatázy v krvi;
celkové poruchy a reakce v místě vpichu: velmi často - zimnice, horečka, únava, astenie; často - reakce na infuzi ⁶, periferní edém; zřídka - extravazace v místě infuze ⁷.

Vysvětlení poznámek:

¹ Podle výsledků výzkumu se trombocytopenie vyskytovala s frekvencí 31,4%. Ve většině případů měla porucha 1. nebo 2. stupeň závažnosti (počet krevních destiček ≥ 50 000 / mm ³), přičemž největší pokles počtu krevních destiček byl pozorován 8. den po podání Kadsily. Asijská rasa měla vyšší výskyt a závažnost trombocytopenie. Bez ohledu na rasu byl výskyt poškození stupně 3 a 4 (<50 000 / mm ³) 11,3%. Četnost závažného (≥ 3. stupně) krvácení byla 1,7%, u zástupců asijských zemí - 1%.

² Hypersenzitivní reakce se vyvinuly s frekvencí 2,6%, byly převážně mírné až středně závažné a po vhodné léčbě odezněly. Porušení 3. a 4. závažnosti nebylo registrováno.

³ U 5,3% pacientů léčených přípravkem Kadsila byly protilátky proti trastuzumab emtansinu detekovány v jednom nebo více časových bodech po podání roztoku. Klinický význam tohoto jevu nebyl stanoven.

⁴ Dysfunkce levé komory během lékové terapie byla pozorována u 2% pacientů. Ve většině případů došlo k asymptomatickému snížení LVEF stupně 1 nebo 2. Výskyt dysfunkce stupně 3 a 4 byl 0,3%, porucha se obvykle vyvinula na začátku léčby (v cyklech 1–2). U pacientů s LVEF ≤ 45% se doporučuje pečlivé sledování ejekční frakce levé komory.

⁵ Zvýšení aktivity aminotransferáz 1-4. Stupně závažnosti a účinek akumulace aminotransferáz v krevním séru pozorovaný při použití přípravku Kadsila byl obvykle reverzibilní. Maximální zvýšení aktivity aminotransferáz bylo zaznamenáno 8. den po podání léku. Tento indikátor byl zpravidla obnoven na stupeň 1 nebo na normální hodnotu v době další infuze nebo do 30 dnů po ukončení léčby.

Incidence zvýšené aktivity jaterních aminotransferáz u pacientů léčených přípravkem Cadcilu byla 28%. Zvýšení aktivity ALT a / nebo ACT 3. a 4. stupně závažnosti bylo pozorováno u 4,1% respektive 2,8% pacientů a obvykle k nim došlo na začátku léčby (v cyklech 1–6). Ve většině případů nebyly tyto poruchy spojeny s nepříznivým výsledkem a funkční parametry jater během sledování se postupně zlepšovaly na úroveň, která umožňovala pokračovat v užívání přípravku Kadsila (v obvyklé nebo snížené dávce). Nebyla zjištěna pravidelná závislost zvýšení aktivity ALT a / nebo ACT v séru na AUC, C _max a celkové expozici trastuzumab emtansinu nebo na C _max DM1.

Frekvence narušení jiných laboratorních parametrů:

zvýšená koncentrace bilirubinu: veškerá závažnost - 21%, 3. stupeň - <1%, 4. stupeň - 0%;
zvýšená aktivita ACT: veškerá závažnost - 98%, 3. stupeň - 8%, 4. stupeň - <1%;
zvýšená aktivita ALT: veškerá závažnost - 82%, 3. stupeň - 5%, 4. stupeň - <1%;
pokles počtu krevních destiček: veškerá závažnost - 85%, 3. stupeň - 14%, 4. stupeň - 3%;
pokles koncentrace hemoglobinu: veškerá závažnost - 63%, 3. stupeň - 5%, 4. stupeň - 1%;
pokles počtu neutrofilů: veškerá závažnost - 41%, 3. stupeň - 4%, 4. stupeň - <1%;
pokles koncentrace draslíku: veškerá závažnost - 35%, 3. stupeň - 3%, 4. stupeň - <1%.

⁶ Infuzní reakce se mohou projevit následujícími příznaky: horečka, zimnice, návaly horka, arteriální hypotenze, tachykardie, sípání, dušnost, bronchospazmus. Četnost těchto reakcí byla 4,5%. Reakce 3. stupně závažnosti byly zaznamenány velmi zřídka, porušení 4. stupně závažnosti nebylo pozorováno. Příznaky obvykle ustoupily během prvních 24 hodin po ukončení infuze. Výskyt reakcí na infuzi nezávisel na dávce.

⁷ po infuzi Kadsila, u některých pacientů došlo reakce v důsledku požití léku pod kůži: podráždění kůže, bolestivost, erytém, otoky v místě vpichu. Nejčastěji se tyto reakce objevily do 24 hodin po infuzi a byly obvykle mírné. Po podání léku se doporučuje sledovat pacienta na výskyt subkutánních infiltrátů. Pro projevy extravazace neexistuje žádná specifická léčba.

Předávkovat

Ve většině známých případů překročení doporučené dávky Kadsily se vyvinula trombocytopenie. Úmrtí byla hlášena přibližně 3 týdny po chybném podání léku v dávce 6 mg / kg pacientovi, avšak příčina úmrtí a jeho vztah s použitím trastuzumab emtansinu nebyly stanoveny.

Protilátka není známa. Pokud byla doporučená dávka překročena, měl by být stav pacienta pečlivě sledován z hlediska výskytu nežádoucích účinků, v případě potřeby by měla být předepsána symptomatická léčba.

speciální instrukce

Přípravek Kadsila může být předepsán pouze pacientům s nadměrnou expresí proteinu HER2 stanovenou metodou IHC nebo s amplifikací genu HER2 stanovenou metodou ISH. Použité zkušební metody musí být validovány.

Klinické zkušenosti s používáním přípravku Kadsila u pacientů s ECOGPS ≥ 2 (škála Eastern Cooperative Cancer Group pro hodnocení celkového stavu) jsou nedostatečné, bezpečnost a účinnost léku nebyla stanovena.

Ženy v reprodukčním věku, stejně jako muži, by měli během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce používat spolehlivé metody antikoncepce.

Hypersenzitivní reakce

Během léčby je nutné pečlivě sledovat stav pacienta, zda u něj nedochází k alergickým reakcím, jejichž projevy mohou být podobné příznakům způsobeným podáním roztoku (reakce na infuzi).

Jsou známy případy těžké anafylaktické reakce.

V místnosti, kde se provádí zavádění přípravku Kadsila, by měly být poskytnuty potřebné léky a vybavení pro poskytování nouzové pomoci v případě reakcí z přecitlivělosti.

Pokud došlo ke skutečné hypersenzitivní reakci (charakterizované zvýšením závažnosti při každé další infuzi), je přípravek Kadsela zcela zrušen.

Bezpečnost dalšího užívání přípravku Kadsila nebyla stanovena u pacientů, u kterých se při předchozím podání trastuzumabu vyvinuly reakce přecitlivělosti, které vyžadovaly přerušení léčby. Lékař rozhodne o možnosti pokračovat v léčbě tímto lékem.

Infuzní reakce

Pokud se podává Kadsila, zejména během první infuze, je nutné pečlivě sledovat stav pacienta, zda se u něj nevyskytnou reakce na infuzi. Mohou se projevovat jedním nebo více příznaky, jako je horečka, zimnice, návaly horka, arteriální hypotenze, tachykardie, sípání, bronchospazmus.

Ve většině případů byly pozorované reakce mírné nebo středně závažné a odezněly během prvních dnů po ukončení podávání léku. Pokud dojde ke klinicky významné reakci, infuze se přeruší, dokud příznaky nevymizí.

Pokud je léčba obnovena, měl by být pacient pečlivě sledován. Pokud byly reakce životu nebezpečné, Kadsela je zcela zrušena.

Bezpečnost dalšího užívání léku nebyla stanovena u pacientů, u kterých se při předchozím podávání trastuzumabu vyvinuly reakce na infuzi, které vyžadovaly přerušení léčby. Po závažných reakcích na infuzi se lékař rozhodne, zda pokračovat v léčbě.

Neurotoxicita

Byly hlášeny případy vývoje periferní neuropatie (hlavně senzorické), hlavně 1. závažnosti.

Účinnost a bezpečnost přípravku Kadsila nebyla stanovena u pacientů, kteří měli v době jmenování periferní neuropatii stupně 3-4.

U závažných poruch je léčba přerušena, dokud příznaky úplně neodezní a nedosáhne se stavu 1–2 závažnosti. U pacienta je třeba sledovat příznaky neurotoxicity.

Hepatotoxicita

Hepatotoxicita přípravku Kadsila se projevila hlavně zvýšením aktivity aminotransferáz stupně 1–4 s akumulačním účinkem. Nebyly žádné klinické příznaky.

Jsou známy případy vzniku závažných poruch hepatobiliárního systému, jako je nodulární regenerační hyperplazie jater a fatální poškození jater vyvolané léky. Dalšími rizikovými faktory mohou být souběžná onemocnění a současné podávání léků s potenciálním hepatotoxickým účinkem.

Před předepsáním přípravku Kadsila a před každým dalším podáním roztoku je nutné posoudit pacientovu funkci jater.

U pacientů se zvýšenou aktivitou ALT před léčbou (například v přítomnosti jaterních metastáz) se zvyšuje riziko zvýšených parametrů jaterních funkcí a rozvoje hepatotoxicity 3–5 stupňů závažnosti. V tomto případě je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky nebo dočasné zrušení přípravku Kadsila v závislosti na úrovni zvýšené aktivity jaterních aminotransferáz a obsahu celkového bilirubinu.

U pacientů, u nichž je aktivita aminotransferázy> 2,5 ULN nebo koncentrace celkového bilirubinu> 1,5 ULN před léčbou, nebyla účinnost a bezpečnost trastuzumab emtansinu studována.

V případě zvýšení aktivity aminotransferáz v séru o více než 3 VGN s celkovým bilirubinem o více než 2 VGN by měla být léčba tímto přípravkem zcela zastavena.

Vzhledem k portální hypertenzi necirhotické geneze je možné vyvinout nodulární regenerativní hyperplazii jater (URH), což je vzácné onemocnění, při kterém se v důsledku benigní transformace parenchymu vytvoří v játrech několik malých regeneračních uzlin.

U všech pacientů s klinickými projevy portální hypertenze a / nebo cirhózy zjištěnou počítačovou tomografií jater (při absenci příznaků, včetně zvýšené aktivity aminotransferáz), by mělo být diagnostikováno zobrazení močových cest. Pokud je diagnóza potvrzena, Kadsela je zcela zrušena.

Trombocytopenie

Často je pozorován pokles počtu krevních destiček na pozadí protinádorové léčby. Rozvoj trombocytopenie je nejčastějším důvodem úplného zrušení podávání Kadsily.

Jsou známy případy smrtelného krvácení. Bylo hlášeno závažné krvácení, zejména intrakraniální krvácení. Četnost porušení nezávisí na rase. Někteří pacienti se závažným krvácením dostávali souběžně antikoagulační léčbu.

U pacientů s počtem krevních destiček nižším než 100 000 / mm ³, kteří užívají antikoagulancia (například heparin nebo warfarin), je během léčby nutné pečlivé sledování.

U pacientů, jejichž počet krevních destiček byl před zahájením léčby <100 000 / mm ³, nebyla bezpečnost a účinnost trastuzumab emtansinu stanovena.

Před každou infuzí přípravku Kadsila se doporučuje stanovit počet krevních destiček.

S rozvojem trombocytopenie ≥ stupně 3 (<50 000 / mm ³) je léčba přípravkem Kadsela přerušena, dokud příznaky nevymizí a nebude dosaženo stavu stupně 1 (≥ 75 000 / mm ³).

Dysfunkce levé komory

Kadsila zvyšuje riziko vzniku dysfunkce levé komory. Jsou známy případy LVEF <40%, které jsou doprovázeny pravděpodobností symptomatického městnavého srdečního selhání.

V klinických studiích s adjuvans trastuzumabem byly zjištěny následující rizikové faktory nežádoucích srdečních příhod: věk nad 50 let, vysoký index tělesné hmotnosti (> 25 kg / m ²), zpočátku nízká hodnota ejekční frakce levé komory (<55%), nízká hodnota LVEF před nebo po adjuvantní léčba paklitaxelem, předchozí léčba antracykliny, předchozí nebo současné užívání antihypertenziv.

Před jmenováním přípravku Kadsila a po celou dobu jeho používání, nejméně jednou za 3 měsíce, je třeba provést standardní srdeční vyšetření pacienta, včetně radioizotopové ventrikulografie nebo echokardiografie.

V případě rozvoje dysfunkce levé komory se dávka přípravku Kadsila sníží, podávání se dočasně přeruší nebo se léčba úplně zastaví (odpovídající doporučení jsou uvedena v části „Způsob podání a dávkování“).

Bezpečnost a účinnost přípravku Kadsila nebyly studovány v následujících případech: LVEF <50% před léčbou; anamnéza chronického srdečního selhání; klidová dušnost způsobená souběžnou patologií nebo progresí maligního onemocnění; závažné poruchy srdečního rytmu vyžadující léčbu léky; nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, ke kterému došlo během 6 měsíců před zahájením terapeutického cyklu.

Plicní poruchy

Bylo hlášeno o vývoji difúzního intersticiálního plicního onemocnění (IBD), zejména pneumonitidy během léčby tímto lékem. V některých případech vedlo onemocnění k rozvoji syndromu akutní respirační tísně a smrti. IBD se může projevit následujícími příznaky: dušnost, kašel, únava, infiltráty v plicích. Pokud je diagnóza potvrzena, Kadsela je zcela zrušena.

Riziko plicních poruch se zvyšuje u pacientů s klidovou dušností v důsledku komorbidity nebo progrese maligního onemocnění.

Pokyny k likvidaci

Nepoužitému nebo prošlou platností by neměl být povolen vstup do prostředí. Nesmí se likvidovat spolu s domovním odpadem nebo odpadními vodami.

Zničení léku musí být provedeno v souladu s požadavky zdravotnického zařízení.

Vliv na schopnost řídit vozidla a složité mechanismy

Vliv přípravku Kadsila na rychlost reakce a schopnost koncentrace nebyl studován. Je však známo výskyt některých negativních účinků, jako jsou závratě, rozmazané vidění, zvýšená únava, reakce na infuzi. S jejich vývojem se pacientům doporučuje, aby se zdrželi řízení a provádění potenciálně nebezpečných prací.

Aplikace během těhotenství a kojení

Kadsila je kontraindikována během těhotenství a kojení.

Pokud během období protinádorové léčby dojde k těhotenství, měla by o tom pacientka okamžitě informovat svého lékaře. Měla by být informována o pravděpodobnosti negativního dopadu na vývoj plodu. V případě pokračování v medikamentózní terapii je nutný pečlivý lékařský dohled.

Použití v dětství

Přípravek Kadsila je kontraindikován v dětství a dospívání (do 18 let), protože jeho účinnost a bezpečnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

S poruchou funkce ledvin

Při mírném (CC 60–89 ml / min) a středním (CC 30–59 ml / min) stupni selhání ledvin není nutné upravovat léčebný režim.

Nejsou k dispozici žádné informace o použití přípravku Kadsila u pacientů se závažným selháním ledvin, včetně terminálního stádia (CC <30 ml / min).

Pro porušení funkce jater

V případě mírného a středně závažného zhoršení funkce jater se počáteční dávka přípravku Kadsila neupravuje, léčba se však provádí pod pečlivým lékařským dohledem, protože antineoplastická látka má známou hepatotoxicitu.

Nejsou k dispozici žádné informace o použití přípravku Kadsila u pacientů se závažným poškozením jater.

Použití u starších osob

U pacientů ve věku 65–75 let není nutné upravovat počáteční dávku přípravku Kadsila. Bezpečnost a účinnost léčby u pacientů starších 75 let nejsou známy, protože klinické zkušenosti s léčením osob této věkové skupiny jsou velmi omezené.

Lékové interakce

Zvláštní studie interakce trastuzumab emtansinu s jinými léky nebyly provedeny.

Je nutné se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4 (jako je nelfinavir, telithromycin, sachinavir, ritonavir, nefazodon, atazanavir, klarithromycin, ketokonazol, indinavir, vorikonazol, itrakonazol), protože tato kombinace může vést ke zvýšení expozice toxinu1 … Doporučuje se zvolit alternativní lék bez nebo s minimálním inhibičním účinkem na izoenzym CYP3A4.

Pokud není možné se vyhnout použití silných inhibitorů izoenzymu CYP3A4, měl by lékař zvážit možnost odložení infuze přípravku Kadsila, dokud nebude inhibitor izoenzymu CYP3A4 odstraněn z krevního řečiště (přibližně 3 jeho poločasu). Pokud není možné převést léčbu trastuzumabem emtansinem, měl by být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjeví možné nežádoucí účinky.

Analogy

Analogy Kadsily jsou Avastin, Arserra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux atd.

Podmínky skladování

Uchovávejte mimo dosah dětí při teplotě 2–8 ° C (v chladničce, bez mrazu).

Doba použitelnosti je 3 roky.

Podmínky výdeje z lékáren

Výdej na předpis.

Recenze Kadsil

Existuje jen málo zpráv o této droze, protože se začala používat relativně nedávno. Mnoho lidí však již nazývá Kadsilu, což je kombinace humanizovaných monoklonálních protilátek (trastuzumab) a inhibitoru polymerace tubulinu DM1, skutečný průlom v léčbě rakoviny prsu.

Na specializovaných fórech a webech jsou recenze Kadsilu od pacientů také pozitivní. Zaznamenávají velkou protinádorovou účinnost léku a docela přijatelnou toleranci. Nežádoucí účinky zahrnují zimnici, horečku, bolest páteře a kostí, ale tyto reakce obvykle odezněly během několika dní po infuzi. Cena léku se odhaduje na velmi vysokou.

Cena přípravku Kadsila v lékárnách

V závislosti na oblasti prodeje a síti lékáren může být cena Kadsely za 1 láhev: dávka 100 mg - 63 500–96 200 rublů, dávka 160 mg - 105 300–158 000 rublů.