Kyselina Zoledronová

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-12-15 07:39

Kyselina zoledronová: návod k použití a recenze

1. Uvolnění formy a složení
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikace pro použití
4. Kontraindikace
5. Způsob aplikace a dávkování
6. Nežádoucí účinky
7. Předávkování
8. Zvláštní pokyny
9. Aplikace během březosti a laktace
10. Použití v dětství
11. V případě poruchy funkce ledvin
12. Použití u starších osob
13. Lékové interakce
14. Analogy
15. Podmínky skladování
16. Podmínky výdeje z lékáren
17. Recenze
18. Cena v lékárnách

Latinský název: kyselina zoledronová

ATX kód: M05BA08

Léčivá látka: kyselina zoledronová (kyselina zoledronová)

Výrobce: Pharmidea LLC (Lotyšsko), Biocad CJSC, Pharm-Sintez CJSC (Rusko), Bion LLC (Rusko)

Popis a aktualizace fotografií: 18.10.2018

Ceny v lékárnách: od 2498 rublů.

Koupit

Kyselina zoledronová je bisfosfonát, inhibitor kostní resorpce.

Uvolněte formu a složení

Dávkové formy kyseliny zoledronové:

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku: průhledná kapalina, bezbarvá nebo se slabě žlutým odstínem (5 ml v plastové lahvičce, v papírové krabičce 1 láhev);
lyofilizovaný prášek pro přípravu sterilního infuzního roztoku (4 mg v lahvičce, 1 lahvička v papírové krabičce).

V závislosti na výrobci může mít prášková látka následující balení: 10 g ve skleněné lahvičce tmavé barvy; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g nebo 100 gv polymerové nádobě; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g nebo 100 g každý v nádobě z tmavého skla; 100 g, 500 g nebo 1000 g ve třívrstvém plastovém sáčku, 1 sáček každý zabalený v laminovaném vícevrstvém sáčku z hliníkové fólie a nádobě; 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g ve sklenici.

1 láhev koncentrátu obsahuje:

účinná látka: monohydrát kyseliny zoledronové - 4 264 mg, což odpovídá obsahu 4 mg kyseliny zoledronové;
pomocné složky: dihydrát citrátu sodného, manitol, voda na injekci.

1 injekční lahvička lyofilizovaného prášku obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Kyselina zoledronová je vysoce účinný bisfosfonát, který selektivně působí na kostní tkáň. Působením na osteoklasty lék inhibuje kostní resorpci.

Inhibice aktivity osteoklastů poskytuje přesný molekulární mechanismus, který není zcela objasněn. Vysoká afinita k mineralizované kostní tkáni poskytuje selektivní účinek bisfosfonátů na kostní tkáň, zatímco léčivo nemá nežádoucí účinek na mineralizaci, tvorbu a mechanické vlastnosti kostí.

Studie in vivo potvrdily protinádorové vlastnosti kyseliny zoledronové, které snižují růst nádorových buněk. Lék mění mikroprostředí kostní dřeně, zpomaluje osteoklastickou resorpci kostní tkáně, má antiangiogenní aktivitu a významně snižuje bolest.

Protinádorové vlastnosti léčiva zajišťující účinnost v kostních metastázách in vitro - inhibice proliferace osteoblastů, přímý pro-apoptotický a cytostatický účinek, synergický cytostatický účinek v kombinaci s protinádorovými látkami, invazivní nebo antiadhezivní aktivita.

Kyselina zoledronová má schopnost potlačovat proliferaci a vyvolávat apoptózu a má protinádorový účinek přímo na myelom a buňky rakoviny prsu. Antimetastatické vlastnosti léčiva jsou potvrzeny snížením penetrace buněk rakoviny prsu extracelulární matricí. Inhibicí proliferace lidských a zvířecích endoteliálních buněk vykazuje svůj antiangiogenní účinek.

V případě metastatických kostních lézí na pozadí pevných maligních novotvarů lék zabraňuje kompresi míchy, rozvoji patologických zlomenin a snižuje hyperkalcémii nádoru. Protinádorová aktivita snižuje potřebu radiační terapie a chirurgického zákroku. Lék zajišťuje omezení progrese syndromu bolesti. U pacientů s osteolytickými ložisky je terapeutický účinek výraznější než u osteoblastických.

Použití kyseliny zoledronové v dávce 4 mg při léčbě mnohočetného myelomu a rakoviny prsu s alespoň jednou kostní lézí má terapeutický účinek ekvivalentní 90 mg pamidronátu.

Účinek léčiva na hyperkalcémii nádorů se projevuje snížením hladiny vápníku v krevním séru a vylučováním vápníku ledvinami. Hladiny vápníku se obvykle vrátí k normálu po 4–10 dnech, s relapsem (sérové hladiny vápníku upraveného podle albuminu nejméně 2,9 mmol / l) během 30–40 dnů. Účinnost kyseliny zoledronové v léčbě hyperkalcémie významně nezávisí na použité dávce - 4 mg nebo 8 mg.

Farmakokinetika

Farmakokinetika nezávisí na dávce léčiva.

Sérová koncentrace kyseliny zoledronové se rychle zvyšuje od začátku infuze a dosahuje svého maxima na konci podávání. Po 4 hodinách se hladina koncentrace sníží o 10%, po 24 hodinách dojde ke snížení hladiny koncentrace o méně než 1% píku, následované prodlouženým obdobím s nízkým obsahem léčiva, nepřesahujícím 0,1% maximální hladiny, a to až do dalšího podání 28. den.

Po intravenózním podání se kyselina zoledronová bez metabolismu vylučuje ledvinami ve třech fázích beze změny. Rychlé vylučování ze systémového oběhu s poločasy 0,24 hodiny a 1,87 hodiny a poslední dlouhá fáze s poločasem 146 hodin. Opakované injekce každých 28 dní nezpůsobují hromadění léku. Jeho obsah v moči do 24 hodin po infuzi je 39 ± 16% podané dávky, druhá část vstupuje do interakce s kostní tkání. Proces uvolňování kyseliny zoledronové z kostní tkáně do systémového oběhu probíhá pomalu s postupným vylučováním ledvinami. Celková plazmatická clearance nezávisí na dávce kyseliny zoledronové, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti nebo rase pacienta a pohybuje se v rozmezí 5,04 ± 2,5 l / h.

Farmakokinetické studie hyperkalcémie a selhání jater nebyly provedeny.

Výsledky in vitro studií s kyselinou zoledronovou naznačují, že neinhibuje isozymy systému cytochromu P ₄₅₀, nepodléhá biotransformaci, což znamená, že stav jaterních funkcí nemůže významně ovlivnit její farmakokinetiku.

Až 3% podané dávky se vylučují střevem.

Je prokázána nízká afinita léčiva k buněčným složkám krve, vazba na plazmatické proteiny nezávisí na koncentraci kyseliny zoledronové a je přibližně 56%.

Clearance kreatinu pozitivně koreluje s renální clearance kyseliny zoledronové, která je 75 ± 33% z 84 ± 29% clearance kreatininu.

Při závažném selhání ledvin s clearance kreatininu (CC) 20 ml / min nebo středně těžkém selhání ledvin (CC 50 ml / min) bude clearance kyseliny zoledronové 37%, respektive 72% z clearance Cl zoledronátu u pacientů s CC 84 ml / min.

Indikace pro použití

mnohočetný myelom - jako součást komplexní terapie;
kostní metastázy u rakoviny prostaty, rakoviny prsu a dalších maligních pevných novotvarů;
hyperkalcémie způsobená maligními nádory.

Kontraindikace

těžká renální dysfunkce (CC méně než 30 ml / min);
období těhotenství;
kojení;
dětství;
přecitlivělost na bisfosfonáty, včetně kyseliny zoledronové, a pomocné složky léčiva.

Opatrnost je nutná při předepisování kyseliny zoledronové pro mírné a středně závažné poškození ledvin (CC vyšší než 30 ml / min), těžkou jaterní dysfunkci, aspirinové bronchiální astma, současné užívání kalcitoninu, aminoglykosidů, antiangiogenních látek, „kličkových“diuretik a jiných způsobujících hypokalcemie léků, léky s nefrotoxickou aktivitou.

Návod k použití kyseliny zoledronové: metoda a dávkování

Koncentrát pro infuzní roztok

Hotový roztok léčiva je určen k intravenóznímu (IV) kapání po dobu 15 minut nebo více.

Za aseptických podmínek se těsně před použitím smíchá obsah 1 lahvičky s koncentrátem kyseliny zoledronové se 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku dextrózy.

Nemíchejte s roztoky obsahujícími vápník, Ringerovým roztokem a jinými léčivými přípravky!

Kyselina zoledronová se podává samostatným infuzním systémem!

V případě potřeby lze připravený roztok uchovávat v chladničce při teplotě 2 až 8 ° C za aseptických podmínek po dobu nejvýše 24 hodin. Před infuzí je třeba roztok vyjmout z chladničky, aby se vrátil na pokojovou teplotu. Je třeba mít na paměti, že doba od okamžiku přípravy roztoku do konce podání by neměla přesáhnout 24 hodin.

Doporučené dávkování kyseliny zoledronové:

kostní metastázy na pozadí maligních solidních nádorů a mnohočetného myelomu: 4 mg jednou za 3-4 týdny, dále by měl být pacientovi předepsán orální příjem vápníku v denní dávce 500 mg a vitaminu D - 400 IU (mezinárodní jednotky) denně;
hyperkalcémie způsobená maligními nádory: (koncentrace vápníku v séru korigovaná na albumin je více než 12 mg / dl nebo 3 mmol / l) - 4 mg jednou. Aby se zajistila rovnováha vody v těle, měl by být pacient před infuzí, během infuze nebo po ní injekčně podán fyziologický roztok.

Starší pacienti nemusí upravovat dávkovací režim kyseliny zoledronové.

Použití léku při hyperkalcémii způsobené maligními novotvary u pacientů se závažným poškozením ledvin by mělo být předepsáno až po pečlivém srovnání rizika a očekávaného účinku léčby. Pokud je kreatinin v séru nižší než 400 μmol / l nebo 4,5 mg / dL, není nutná žádná úprava dávkování.

Doporučené dávkování pro kostní metastázy pokročilých maligních nádorů a mnohočetného myelomu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin:

CC 50-60 ml / min: 3,5 mg nebo 4,4 ml koncentrátu;
CC 40–49 ml / min: 3,3 mg nebo 4,1 ml koncentrátu;
CC 30-39 ml / min: 3 mg nebo 3,8 ml koncentrátu.

Koncentrace sérového kreatininu by měla být stanovena před podáním každé další dávky léčiva; v případě zhoršení funkce ledvin by mělo být podání další dávky odloženo.

Kritéria pro hodnocení renální dysfunkce:

pacienti s výchozí koncentrací kreatininu v séru nižší než 1,4 mg / dl: pokud se koncentrace kreatininu zvýšila o 0,5 mg / dl;
pacienti s výchozí koncentrací kreatininu v séru vyšší než 1,4 mg / dl: pokud se koncentrace kreatininu zvýšila o 1 mg / dl.

Léčba by měla být obnovena v počáteční dávce až po obnovení hladiny kreatininu na hodnoty, které jsou o 10% více či méně oproti původní hodnotě.

Lyofilizovaný prášek pro přípravu infuzního roztoku

Hotový roztok kyseliny zoledronové se používá v / v kapání a ve formě injekcí do kostních metastáz a osteolytických ložisek do mnohočetného myelomu jako součást kombinované terapie. Bezprostředně před podáním se 4 mg prášku smísí s 5 ml vody na injekci a důkladně se protřepává, dokud se úplně nerozpustí. Potom se výsledný roztok zředí v 50 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku dextrózy. Doba infuze je 15 minut.

Nepoužívejte infuzní roztoky obsahující vápník.

Doporučené dávkování: 4 mg jednou za 3-4 týdny.

Pacientům s hyperkalcémií způsobenou maligním nádorem by měla být během infuze zajištěna dostatečná hydratace. Opakované podávání léčiva v dávce 8 mg je indikováno v případě exacerbace příznaků po dosažení koncentrace vápníku v séru až 2,7 mmol / l nebo v případě rezistence na první podání. K posouzení účinku by měl být interval mezi první a druhou infuzí alespoň jeden týden.

Při mírném až středně závažném selhání ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Před každou infuzí je nutná koncentrace kreatininu v séru.

Vedlejší efekty

z lymfatického systému a krve: často - anémie; zřídka - pancytopenie; někdy - leukopenie, trombocytopenie;
z nervového systému: často - parestézie, bolest hlavy; zřídka - závratě, hypestézie, dysgeuzie, třes, hyperestézie; velmi zřídka - křeče, na pozadí hypokalcémie - kinestézie a tetanie; frekvence neznámá - ospalost;
duševní poruchy: často - poruchy spánku; zřídka - úzkost; zřídka - zmatenost vědomí;
na straně zrakového orgánu: často - konjunktivitida; někdy - rozmazané vidění; velmi zřídka - episkleritida, uveitida; frekvence neznámá - skleritida, zánětlivé patologie orbity;
z gastrointestinálního traktu: často - anorexie, nevolnost, zvracení; někdy - sucho v ústech, bolesti břicha, průjem, zácpa, dyspepsie, stomatitida;
z dýchacího systému, hrudníku a mediastinálních orgánů: někdy - kašel, dušnost; zřídka - intersticiální plicní onemocnění; frekvence neznámá - bronchospazmus;
dermatologické reakce: někdy - svědění, nadměrné pocení, vyrážka (včetně erytematózní, makulární); frekvence neznámá - kopřivka;
na straně muskuloskeletální a pojivové tkáně: často - bolest kostí, myalgie, artralgie, generalizovaná bolest, ztuhlost kloubů; zřídka - nekróza čelistí, svalové křeče; frekvence neznámá - závažné náhlé zhoršení pohyblivosti kloubů, silná bolest kloubů, svalů a / nebo kostí (včetně postižení), atypické diafyzární a subtrochanterické zlomeniny femuru;
na straně srdce a cév: někdy - výrazné zvýšení nebo snížení krevního tlaku (TK); zřídka - bradykardie, na pozadí hypokalcémie - arytmie; frekvence není známa - fibrilace síní, na pozadí snížení krevního tlaku u pacientů s rizikovými faktory - mdloby nebo oběhový kolaps;
z močového systému: často - renální dysfunkce; někdy - hematurie, proteinurie, akutní selhání ledvin;
z imunitního systému: někdy - reakce přecitlivělosti; zřídka - angioedém; frekvence neznámá - anafylaktická reakce nebo šok;
laboratorní parametry: velmi často - hypofosfatémie; často - hypokalcémie, zvýšená koncentrace kreatininu a močoviny v krevním séru; někdy - hypokalémie, hypomagnezémie; zřídka - hypernatremie, hyperkalemie;
celkové poruchy: často - reakce akutní fáze, horečka, chřipkový syndrom, celková nevolnost, zimnice, návaly horka, astenie, periferní edém; zřídka - bolest na hrudi, přírůstek hmotnosti; zřídka - artritida, otoky kloubů;
místní reakce: zřídka - bolest, zarudnutí, otok, podráždění, zatvrdnutí v místě vpichu.

Předávkovat

Příznaky akutního předávkování kyselinou zoledronovou: porucha funkce ledvin, selhání ledvin, změny ve složení elektrolytů, včetně hladiny vápníku, hořčíku, fosfátů v krevní plazmě.

Léčba: neustálé sledování stavu pacienta s klinickými projevy hypokalcémie je indikováno kapkovým podáním glukonátu vápenatého.

speciální instrukce

Během léčby kyselinou zoledronovou by neměl být povolen rozvoj hyperhydratace těla pacienta, protože to může způsobit komplikace kardiovaskulárního systému.

Užívání kyseliny zoledronové by mělo být doprovázeno neustálým sledováním koncentrace vápníku, hořčíku, fosforu a kreatininu v krevním séru. V případě hypokalcemie, hypomagnezémie nebo hypofosfatémie je pacientovi navíc předepsáno krátkodobé podání příslušných léků.

U neléčené hyperkalcémie je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin.

Je třeba mít na paměti, že u kostních metastáz dochází k terapeutickému účinku užívání kyseliny zoledronové ke snížení rizika komprese míchy, patologických zlomenin, hyperkalcémie související s nádory a ke snížení potřeby radiační terapie nebo kostní chirurgie po 2–3 měsících léčby.

Možná, že vývoj osteonekrózy čelisti, nejpravděpodobnější rizikovou skupinou jsou pacienti s onkologickými patologiemi (zejména s rozšířeným karcinomem prsu, myelomem) se současnou chemoterapií, radiační terapií, užíváním antiangiogenních léků, glukokortikosteroidy, stejně jako pacienti se současnými orálními chorobami (včetně anamnézy), infekce, anémie, koagulopatie.

Vzhledem k tomu, že zubní onemocnění (extrakce zubů, periodontální onemocnění, špatná fixace zubních náhrad) jsou jedním z rizikových faktorů, je nutné před použitím léku provést zubní vyšetření a kompletní sanitaci ústní dutiny. Jakékoli invazivní zubní zákroky během užívání kyseliny zoledronové mohou zhoršit stav pacienta.

Ve vzácných případech se na pozadí léčby bisfosfonáty, osteonekróze pánve nebo femuru, vyvíjí vnější zvukovod.

Při dlouhodobé léčbě osteoporózy bisfosfonáty se mohou objevit subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (od malého trochanteru po suprakondylární fossu). Charakteristickým rysem těchto zlomenin je, že se mohou objevit spontánně nebo s minimálním traumatem. Pokud dojde k bolesti kyčle nebo třísla, je třeba provést zobrazovací testy na stresovou zlomeninu, která může nastat několik týdnů před vznikem úplné zlomeniny kyčle. Pacienti s dokončenou zlomeninou femuru vyžadují vyšetření kontralaterální femuru, protože zlomenina může být na obou stranách. Proces hojení těchto zlomenin je dlouhý. Rozhodnutí pokračovat v užívání léku je učiněno individuálně po srovnání rizik a přínosů léčby.

Možný výskyt bolesti svalů je přechodný.

Je třeba vzít v úvahu riziko vzniku hypokalcémie, a to i v těžké formě se srdeční arytmií, tetanií, necitlivostí, křečemi. V kombinaci s léky, které způsobují hypokalcémii, je třeba věnovat zvláštní pozornost. Před zahájením léčby je třeba stanovit hladinu vápníku v krevním séru a upravit hypokalcémii, pacientovi jsou předepsány přípravky obsahující vápník a vitamin D.

Při léčbě kyselinou zoledronovou je použití jiných bisfosfonátů kontraindikováno.

Vliv na schopnost řídit vozidla a složité mechanismy

Vzhledem k možnému rozvoji závratí, zmatenosti při vědomí během léčby kyselinou zoledronovou je při řízení vozidel a mechanismů nutná opatrnost.

Aplikace během těhotenství a kojení

Jmenování kyseliny zoledronové během těhotenství je kontraindikováno, protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků na plod.

Během léčby by ženy v reprodukčním věku měly používat spolehlivé metody antikoncepce.

Početí během období léčby může způsobit nitroděložní malformace plodu (včetně abnormalit skeletu). Časový interval po použití bisfosfonátů, bezpečný pro okamžik početí, nebyl stanoven.

Podle pokynů by se kyselina zoledronová neměla užívat během kojení.

Účinek na plodnost u lidí nebyl stanoven.

Použití v dětství

Je kontraindikováno používat kyselinu zoledronovou k léčbě dětí mladších 18 let, protože bezpečnost použití a účinnost léku nebyla stanovena.

S poruchou funkce ledvin

U závažného poškození ledvin (CC méně než 30 ml / min) je použití kyseliny zoledronové kontraindikováno.

Oprava dávkovacího režimu není nutná u pacientů s CC vyšší než 60 ml / min nebo sérovým kreatininem nižším než 400 μmol / L nebo 4,5 mg / dL.

Doporučené dávkování kyseliny zoledronové pro kostní metastázy běžných maligních nádorů a mnohočetného myelomu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin:

CC 50-60 ml / min: 3,5 mg;
CC 40–49 ml / min: 3,3 mg;
CC 30-39 ml / min: 3 mg.

Koncentrace sérového kreatininu by měla být stanovena před podáním každé další dávky léčiva; v případě zhoršení funkce ledvin by mělo být podání další dávky odloženo.

Kritéria pro hodnocení renální dysfunkce:

pacienti s výchozí koncentrací kreatininu v séru nižší než 1,4 mg / dl: pokud se koncentrace kreatininu zvýšila o 0,5 mg / dl;
pacienti s výchozí koncentrací kreatininu v séru vyšší než 1,4 mg / dl: pokud se koncentrace kreatininu zvýšila o 1 mg / dl.

Léčba by měla být obnovena v počáteční dávce až po obnovení hladiny kreatininu na hodnoty, které jsou o 10% více či méně oproti původní hodnotě.

Použití u starších osob

U starších pacientů není nutná úprava dávkovacího režimu kyseliny zoledronové.

Lékové interakce

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s běžně používanými jinými antineoplastickými látkami, antibiotiky, analgetiky, diuretiky.

Vzhledem k tomu, že současné podávání aminoglykosidů, „smyčkových“diuretik, kalcitoninu, způsobuje prodloužené snižování hladiny vápníku v krevní plazmě, doporučuje se při těchto kombinacích postupovat opatrně.

Je třeba věnovat pozornost užívání léků, které mají nefrotoxický účinek.

Při intravenózním podání thalidomidu se zvyšuje riziko vzniku funkčních renálních poruch.

Kyselina zoledronová je farmaceuticky nekompatibilní s Ringerovým roztokem a jinými infuzními roztoky obsahujícími ionty vápníku.

Analogy

Strukturní analogy kyseliny zoledronové jsou: Zoledronate-Teva, Zoledrex, Aklasta, Zometa, Blaztera, Veroclast, Zolerix, Zolendronic-Rus 4, Rezoklastin FS, Rezorba.