Izakardin - Návod K Použití, Sprej, Ampule, Analogy, Cena

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-12-15 07:39

Izacardin

Izakardin: návod k použití a recenze

1. 1. Uvolnění formy a složení
2. 2. Farmakologické vlastnosti
3. 3. Indikace pro použití
4. 4. Kontraindikace
5. 5. Způsob aplikace a dávkování
6. 6. Nežádoucí účinky
7. 7. Předávkování
8. 8. Zvláštní pokyny
9. 9. Aplikace během březosti a laktace
10. 10. Použití v dětství
11. 11. V případě poruchy funkce ledvin
12. 12. Za porušení funkce jater
13. 13. Použití u starších osob
14. 14. Lékové interakce
15. 15. Analogy
16. 16. Podmínky skladování
17. 17. Podmínky pro výdej lékáren
18. 18. Recenze
19. 19. Cena v lékárnách

Latinský název: Isacardin

ATX kód: C01DA08

Aktivní složka: isosorbid dinitrát (Isosorbid dinitrát)

Výrobce: NPF Mikrokhim, LLC (Ukrajina), OZON, LLC (Rusko), FKP Armavir biofactory (Rusko)

Popis a aktualizace fotografií: 2019-11-07

Ceny v lékárnách: od 247 rublů.

Koupit

Isacardin je periferní vazodilatátor s antianginálními účinky.

Uvolněte formu a složení

• koncentrát pro přípravu infuzního roztoku: bezbarvá průhledná kapalina (10 ml v ampulce vyrobené z průhledného / stínícího skla s kroužkem nebo bez bodu zlomu nebo v něm, v polymerním blistrovém balení 5 ampulí, v papírové krabičce 2 konturová balení; pro ampule bez kroužku / tečky přestávky se aplikují vertikutátory nebo noži na ampule);
• dávkovaný sublingvální sprej: bezbarvý nebo světle žlutý, průhledný, s alkoholovým zápachem [15 ml (300 dávek) v lahvičce z hnědého skla vybavené mechanickým dávkovacím čerpadlem s rozprašovačem, v lepenkové krabici 1 lahvička s bezpečnostním uzávěrem].

Každé balení obsahuje také návod k použití přípravku Izakardin.

1 ml koncentrátu obsahuje:

• účinná látka: vodný isosorbid dinitrát (ve smyslu 100% isosorbid dinitrátu) - 1 mg;
• další složky: chlorid sodný, voda na injekci.

1 dávka spreje obsahuje:

• účinná látka: vodný isosorbid dinitrát (ve smyslu 100% isosorbid dinitrátu) - 1,25 mg;
• další složky: 96% ethanol, makrogol 400 (polyethylenoxid 400).

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Isacardin je periferní vazodilatátor, který postihuje hlavně žilní cévy. Má antianginální účinek, poskytuje hypotenzní účinek. Mechanismus účinku léčiva spočívá v uvolnění oxidu dusnatého (endoteliální relaxační faktor) v endotelu cévních stěn, který iniciuje aktivaci intracelulárního enzymu guanylátcyklázy, což vede ke zvýšení guanosinmonofosfátu (cGMP), mediátoru vazodilatace, a v důsledku toho k uvolnění hladkých svalů cév.

Snížením úrovně předpětí (snížení end-diastolického objemu levé komory a snížení systolického napětí jejích stěn) pomáhá isosorbid dinitrát snížit spotřebu kyslíku v srdečním svalu. Účinná látka vykazuje koronární dilatační účinek, periferní žíly a tepny jsou vystaveny vlivu Isacardinu. V důsledku relaxace žil dochází ke snížení žilního návratu do srdce (předpětí), což pomáhá snížit plnicí tlak levé komory. V menší míře je také zaznamenána expanze tepen, zatímco dochází ke snížení krevního tlaku (TK), snížení celkové periferní vaskulární rezistence (OPSR) - afterload.

Snížením před a po zátěži dochází ke snížení spotřeby kyslíku v myokardu. V důsledku zlepšeného dodávání kyslíku do ischemických oblastí se zmenšuje zóna poškození srdečního svalu. Isacardin také pomáhá uvolnit hladké svaly průdušek, gastrointestinálního traktu (GIT), žluči a močových cest.

V důsledku působení isosorbid dinitrátu se snižuje průtok krve do pravé síně, tlak v plicním oběhu a také s plicním edémem je pozorována regrese příznaků. V oblastech se sníženou cirkulací pomáhá isacardin regulovat koronární průtok krve. Vede ke zvýšené toleranci zátěže u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (CHD), angínou pectoris.

Rozšířením mozkových cév, dura mater, může lék vyvolat výskyt bolesti hlavy.

U společnosti Izakardin, stejně jako u jiných léků z nitrátové skupiny, dochází ke zkřížené toleranci, avšak po přerušení léčby nebo vysazení léku se citlivost na ni rychle obnoví.

Po nastříkání spreje na ústní sliznici se jeho účinek dostaví po 30 sekundách a trvá 15–120 minut.

Farmakokinetika

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Isacardin v ampulích se používá intravenózně (iv), takže lék nepodléhá účinku primárního průchodu játry. Metabolická transformace isosorbid dinitrátu probíhá za účasti enzymatického systému glutathion-S-transferázy.

Při použití produktu ve formě sublingválního spreje je zaznamenána vysoká absorpce. Biologická dostupnost ústní sliznicí - 60%. Váže se na plazmatické bílkoviny o 30%.

Poločas (T _½) účinné látky při intravenózním podání je 10 minut, při sublinguálním podání - 60 minut. Aktivní metabolity vznikající v důsledku biotransformace - isosorbid-5-nitrát a isosorbid-2-nitrát - mají T _½ od 4 do 6, respektive od 1,5 do 2 hodin (při použití spreje - 2,5 hodiny). Činidlo se vylučuje ledvinami téměř úplně ve formě metabolitů.

Indikace pro použití

Koncentrát pro infuzní roztok

• úleva od dlouhodobého záchvatu anginy pectoris, a to i v případě nestabilní nebo vazospastické anginy pectoris;
• akutní selhání levé komory;
• akutní infarkt myokardu;
• kontrola krevního tlaku, když stoupá před a během operace, zejména při kardiovaskulárních operacích.

Sublingvální odměřený sprej

• úleva od záchvatů anginy pectoris;
• akutní selhání levé komory;
• akutní infarkt myokardu;
• prevence záchvatů anginy pectoris, včetně před fyzickým / emočním stresem.

Kontraindikace

Absolutní:

• akutní vaskulární nedostatečnost (vaskulární kolaps);
• akutní poruchy oběhu, včetně šoku, kolapsu (pro koncentrát);
• kardiogenní šok (pokud není možné upravit konečný diastolický tlak v levé komoře pomocí intraaortální kontrapulze nebo léků s pozitivním inotropním účinkem);
• těžká arteriální hypotenze [systolický krevní tlak (SBP) pod 90 mm Hg. Art., Diastolický krevní tlak (DBP) pod 60 mm Hg. Umění.];
• hypertrofická obstrukční kardiomyopatie;
• srdeční tamponáda;
• konstrikční perikarditida;
• těžká aortální a subaortální stenóza, mitrální stenóza;
• těžká hypovolemie;
• těžká anémie;
• nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (pro postřik);
• traumatické poranění mozku (pro koncentrát), mozkové krvácení;
• zvýšený nitrooční tlak (IOP), včetně glaukomu s uzavřeným úhlem (pro koncentrát);
• kombinované použití s rozpustným stimulátorem guanylátcyklázy - riociguát (riziko arteriální hypotenze se zvyšuje);
• kombinovaná léčba s inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) (včetně vardenafilu, sildenafilu, udenafilu, tadalafilu), protože zvyšují antihypertenzní účinek nitrátů;
• věk do 18 let;
• období laktace (v případě potřeby je povoleno nouzové použití přípravku Izakardin ve formě spreje);
• přecitlivělost na kteroukoli složku léčiva nebo jiné organické dusičnany.

Relativní (používejte isacardin opatrně):

• nízký plnicí tlak levé komory, včetně akutního infarktu myokardu, dysfunkce levé komory, například při selhání levé komory (je nutné zabránit poklesu systolického krevního tlaku o méně než 90 mm Hg);
• sklon k ortostatické hypotenzi (ortostatická dysregulace krevního oběhu);
• mírná / střední aortální a / nebo mitrální stenóza;
• onemocnění vyskytující se se zvýšením intrakraniálního tlaku (ICP), včetně hemoragické cévní mozkové příhody, traumatického poranění mozku (dosud byl nárůst ICP zaznamenán až po intrakraniální infuzi nitroglycerinu ve velkých dávkách);
• závažné selhání ledvin a / nebo jater;
• glaukom s uzavřeným úhlem (kvůli riziku zvýšeného IOP) (pro sprej);
• hypotyreóza;
• stáří (pro sprej);
• nedostatečná nebo nedostatečná výživa;
• těhotenství.

Izakardin, návod k použití: metoda a dávkování

Koncentrát pro infuzní roztok

Lék musí být podáván pomalu IV.

Ošetřující lékař nastavuje dávkovací režim individuálně na základě hemodynamických parametrů a klinického stavu pacienta.

Doporučená počáteční dávka je 1–2 mg / h, s přihlédnutím k odpovědi pacienta a při monitorování výdeje moči, krevního tlaku, srdeční frekvence (HR) a elektrokardiogramu (EKG). Maximální dávka je 8–10 mg / hodinu, průměrná dávka je přibližně 7,5 mg / hodinu. U pacientů, kteří dříve dostávali organické nitráty, jako je nitroglycerin, isosorbid-5-mononitrát, isosorbid dinitrát, je pro dosažení požadovaného hemodynamického účinku povoleno používat vyšší dávky isacardinu.

V případě srdečního selhání je zpravidla nutné předepisovat vyšší dávky, v některých případech až 50 mg / hodinu.

Koncentrát musí být infuzován ve zředěné formě intravenózně pomocí automatických infuzních systémů nebo neředěný pomocí infuzní pumpy injekční stříkačky v nemocničním prostředí s neustálým sledováním parametrů kardiovaskulárního systému.

Isacardin v ampulích lze kombinovat s následujícími infuzními roztoky: 0,9% roztok chloridu sodného, 5-30% roztok dextrózy (glukózy), Ringerův roztok, roztoky obsahující albumin. V případě kombinovaného použití s jinými infuzními roztoky je třeba vzít v úvahu informace výrobce o kompatibilitě, vedlejších účincích a kontraindikacích těchto fondů.

K přípravě 500 ml infuzního roztoku o koncentraci 0,1 mg / ml (0,01%) je zapotřebí 5 ampulí po 10 ml (50 ml) koncentrátu; na 500 ml infuzního roztoku v koncentraci 0,2 mg / ml (0,02%) - 10 ampulí po 10 ml (100 ml) koncentrátu Isakardinu.

Vzhledem k klinickému obrazu, hemodynamickým parametrům a EKG lze v léčbě pokračovat až 3 dny nebo déle.

Sublingvální odměřený sprej

Sprej Isacardine se používá sublingválně.

Lék se podává rozprašováním na ústní sliznici pod jazyk. Lék by neměl být inhalován.

Chcete-li užít Isacardin, musíte si láhev s rozprašovačem přiblížit k ústům a držet ji svisle s rozprašovačem nahoru. Poté, co jste se zhluboka nadechli a zadrželi dech, musíte stlačit postřikovač a vstříknout roztok do ústní dutiny. Během injekce může dojít k mírnému pocitu pálení jazyka. Po podání léku byste měli zavřít ústa a dýchat nosem asi 30 sekund.

Doporučený dávkovací režim v závislosti na indikacích:

• zmírnění záchvatu anginy pectoris, prevence záchvatů anginy pectoris, včetně před fyzickým / emočním stresem: Isakardin se podává 1-3krát v intervalu mezi injekcemi 30 sekund na pozadí zadržení dechu; k zastavení záchvatu je zvýšení jedné dávky během 3 injekcí povoleno pouze podle pokynů lékaře;
• akutní selhání levé komory, akutní infarkt myokardu (pod lékařským dohledem): je nutné provádět léčbu na pozadí sledování krevního tlaku a srdeční frekvence; léčba by měla být zahájena 1-3 injekcemi s 30sekundovými přestávkami mezi nimi; po 5 minutách, pokud nedojde k žádnému pozitivnímu účinku, je povoleno provést další 1 injekci, a pokud po 10 minutách nedojde ke zlepšení, další 1 injekci.

Před prvním použitím spreje Isakardin nebo během přestávky v léčbě po dobu delší než jeden den stiskněte stříkací zařízení 2-3krát, dokud se neuvolní první kapky roztoku.

Je nutné si dávat pozor na to, aby se droga dostala do očí.

Vedlejší efekty

Nežádoucí účinky, které se vyskytly během léčby isakardinem (kritéria pro hodnocení výskytu: velmi často - ≥ 10%; často - od ≥ 1% do <10%; zřídka - od ≥ 0,1% do <1%; zřídka - od ≥ 0, 01% až <0,1%; extrémně vzácné - <0,01%; s neznámou frekvencí - podle hlášení není možné stanovit frekvenci výskytu nežádoucích účinků):

• kardiovaskulární systém: často - ortostatická hypotenze, tachykardie (pro sprej - reflex); zřídka - paradoxní zesílení záchvatů anginy pectoris, kolaps (někdy doprovázený bradyarytmií a mdlobami), přechodná hypoxémie v důsledku relativního přerozdělení průtoku krve do hypoventilovaných alveolárních oblastí (u pacientů s onemocněním koronárních tepen může způsobit hypoxii myokardu); s neznámou frekvencí - výrazné snížení krevního tlaku s možným současným výskytem bledosti, zvýšené pocení, nevolnost, zvracení, úzkost;
• centrální nervový systém: velmi často - bolesti hlavy (nitrátové bolesti hlavy) na začátku kurzu, zpravidla s dalším užíváním drogy; často - ospalost, lehké závratě, kromě spreje - rozmazané vidění; s neznámou frekvencí (pro sprej) - letargie (hlavně na začátku léčby), mozková ischemie;
• kůže a podkožní tkáně: zřídka - návaly kůže, alergické kožní reakce (včetně kožní vyrážky); extrémně vzácné - Stevens-Johnsonův syndrom, angioedém; s neznámou frekvencí - exfoliativní dermatitida;
• trávicí systém: často (pro sprej) - pálení jazyka; zřídka - zvracení, nevolnost; extrémně vzácné - pálení žáhy; s neznámou frekvencí (pro sprej) - suchost ústní sliznice;
• ostatní: často - astenie; může dojít k toleranci, včetně křížové reakce, na jiné dusičnany (aby se zabránilo rozvoji tohoto účinku, je nutné se vyvarovat užívání vysokých dávek isosorbid dinitrátu).

Předávkovat

Příznaky předávkování isacardinem mohou zahrnovat následující reakce: výrazné snížení krevního tlaku (méně než 90 mm Hg), zvýšené pocení, bledost, nitkovitý pulz, posturální závratě, tachykardie, astenie, pulzující bolest hlavy, mdloby, zvracení, nevolnost, průjem. Při použití léku ve velkých dávkách (více než 20 mg / kg) se může v důsledku tvorby dusitanových iontů v důsledku metabolické transformace isosorbidmononitrátu vyvinout methemoglobinemie, dušnost a tachypnoe. Rovněž lze zaznamenat úzkost, ztrátu vědomí a zástavu srdce spojené s předávkováním lékem. Se zavedením nadměrně velkých dávek je možné zvýšení ICP, což způsobuje takové mozkové příznaky jako bolest hlavy, ospalost a závratě. V případě chronického předávkování lze pozorovat zvýšení methemoglobinu.

S rozvojem výše uvedených příznaků je nutné zastavit podávání Isacardinu a dát pacientovi vodorovnou polohu se zvednutými nohami. Pokud dojde k významnému snížení krevního tlaku a / nebo stavu šoku, jsou předepsána opatření k doplnění BCC (objem cirkulující krve). Za účelem zlepšení krevního oběhu ve výjimečných případech je možné provést infuzi norepinefrinu (norepinefrinu) a / nebo dopaminu. Užívání adrenalinu (epinefrinu) a příbuzných sloučenin je kontraindikováno!

Pokud dojde k methemoglobinemii, je předepsána kyselina askorbová: orálně v dávce 1 g nebo ve formě sodné soli intravenózně v dávce 0,1–0,15 ml / kg 1% roztoku (ne více než 50 ml). Provádí se kyslíková terapie, umělá plicní ventilace (ALV), hemodialýza.

speciální instrukce

Během léčby je nutné sledovat krevní tlak a srdeční frekvenci, stejně jako ukazatele dalších životně důležitých orgánů.

Terapie isacardinem by neměla být prováděna u pacientů, kteří již dříve užívali inhibitory PDE-5 (tadalafil, sildenafil, udenafil, vardenafil).

Infuzní koncentrát není opakovaně použitelný. Koncentrát je sterilní, neobsahuje konzervační látky a musí být aplikován ihned po otevření ampule. Připravený infuzní roztok musí být podán do 24 hodin po naředění.

Jelikož je koncentrát přesyceným roztokem, může dojít ke krystalizaci látky, pokud je použita v neředěném stavu. Ačkoli za normálních podmínek tato reakce neovlivňuje aktivitu činidla, nedoporučuje se používat koncentrát v ampulích, pokud je pozorována krystalizace.

Pro intravenózní infuzi roztoku se používají systémy pro transfuzi krve vyrobené z polypropylenu, polytetrafluorethylenu (PTFE) a polyethylenu (PE). Infuzní materiály vyrobené z polyurethanu nebo polyvinylchloridu (PVC) v důsledku adsorpce účinné látky oslabují účinek Isacardinu, a proto může být nutné zvýšit dávku. V případě použití polyurethanových a / nebo PVC materiálů je třeba sledovat hladinu isosorbid dinitrátu a v případě potřeby upravit dávkování.

Pacienti na dietě s omezeným příjmem sodíku by si měli pamatovat, že 1 ml koncentrátu obsahuje 0,15 mmol (3,54 mg) sodíku.

Vyvarujte se náhlého ukončení léčby Isacardinem ve formě dávkovaného sublingválního spreje, dávka léku by měla být postupně snižována. Použití vysokých dávek spreje a jeho časté používání může vést k rozvoji tolerance. V tomto případě se doporučuje léčbu přerušit po dobu 24-48 hodin nebo po 3–6 týdnech pravidelného užívání, přestávku v užívání po dobu 3–5 dnů a během této doby užívat další antianginózní látku.

Pacienti s akutním infarktem myokardu se sníženým plnicím tlakem komor vyžadují obzvláště pečlivý lékařský dohled.

Sublingvální sprej obsahuje přibližně 85% ethanolu. Během léčby byste měli přestat pít nápoje obsahující etanol.

Vliv na schopnost řídit vozidla a složité mechanismy

Během období užívání přípravku Izakardin je třeba věnovat zvláštní pozornost řízení vozidel a řízení dalších složitých pohybových mechanismů kvůli možnému ospalosti a závratě během léčby tímto lékem.

Aplikace během těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu isacardinu na lidskou plodnost. Adekvátní a dobře kontrolované studie bezpečnosti léčby isosorbid dinitrátem nebyly provedeny. V předklinických reprodukčních studiích na zvířatech se zavedením účinné látky v dávkách dosahujících úrovně mateřské toxicity nebyly zjištěny žádné známky negativního účinku léčiva na plod.

Vzhledem k tomu, že v průběhu studií na zvířatech není vždy možné reprodukovat účinek léku na člověka, z bezpečnostních důvodů může být Isakardin používán těhotnými ženami striktně podle lékařského předpisu a pod jeho dohledem, po pečlivém posouzení očekávaného přínosu léčby pro matku a možného ohrožení zdraví plodu.

Je známo, že dusičnany se mohou vylučovat do mateřského mléka, ale přesná koncentrace isosorbid dinitrátu v mateřském mléce nebyla stanovena. K dispozici jsou také údaje o potenciálním riziku methemoglobinemie u kojenců, proto je-li nutné užívat isacardin během kojení, je nutné kojení ukončit.

V případě, že ošetřující žena potřebuje aplikovat sprej jako nouzový lék, například za účelem zmírnění záchvatu anginy pectoris, mělo by být dítě sledováno z hlediska možných nežádoucích účinků.

Použití v dětství

U pacientů mladších 18 let je použití Isacardinu kontraindikováno, protože účinnost a bezpečnost jeho použití u pacientů této věkové skupiny nebyla stanovena.

S poruchou funkce ledvin

V případě závažného selhání ledvin by měla být léčba drogami prováděna s opatrností.

Pro porušení funkce jater

V případě závažného poškození jater by měla být léčba isacardinem prováděna s opatrností vzhledem ke zvýšenému riziku methemoglobinemie.

Použití u starších osob

Starší pacienti Izacardin ve formě spreje by měl být předepisován s opatrností. U pacientů této věkové kategorie nejsou k dispozici žádné údaje o nutnosti změnit dávku léčiva ve formě koncentrátu.

Lékové interakce

• vazodilatátory - vazodilatátory; antihypertenziva - diuretika, β-blokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), blokátory pomalého kalciového kanálu (BMCC); tricyklická antidepresiva, antipsychotika - neuroleptika; chinidin, prokainamid, ethanol a léky obsahující ethanol: zvýšený antihypertenzní účinek;
• sapropterin: zvyšuje se riziko arteriální hypotenze, protože tato látka je koenzym syntetázy oxidu dusnatého a zvyšuje produkci jejího dalšího množství;
• nifedipin, verapamil a další BMCC, propranolol, amiodaron: zvyšuje se antianginální účinek;
• heparin: jeho antikoagulační účinek je oslaben na pozadí intravenózní infuze isosorbid dinitrátu;
• dihydroergotamin: je možné zvýšit jeho koncentraci a potencovat hypotenzní účinek;
• α-blokátory, sympatomimetika: snižuje se závažnost antianginózního působení (významné snížení krevního tlaku, což způsobuje snížení koronární perfúze);
• norepinefrin (norepinefrin): jeho terapeutický účinek je oslaben;
• barbituráty: metabolická transformace je urychlena a plazmatická hladina nitrosloučenin v krvi klesá;
• atropin a další m-anticholinergika: zvyšuje se riziko zvýšeného IOP.

Analogy

Isakardinovy analogy jsou Kardiket, Isoket, Dinisorb, Nitrosorbid atd.

Podmínky skladování

Skladujte na místech nepřístupných dětem, mimo oheň (sprej), při teplotě nepřesahující 25 ° C - pro koncentrát, 30 ° C - pro sprej.

Doba použitelnosti koncentrátu je 3 roky, sprej je 4 roky.

Podmínky výdeje z lékáren

Výdej na předpis.

Recenze o Izacardinu

Recenze isacardinu na lékařských stránkách jsou většinou dobrá. Pacienti nejčastěji užívají drogu ve formě sublingválního spreje s odměřenými dávkami a charakterizují ji jako účinný lék na úlevu a prevenci záchvatů anginy pectoris. Aby se zabránilo záchvatu (včetně před fyzickou aktivitou), podle většiny recenzí postačuje jedna injekce Isakardinu a někdy jsou k úlevě od bolesti na hrudi zapotřebí dvě nebo tři dávky spreje.

Pacienti poznamenávají, že lék je dobře snášen, nicméně některé recenze naznačují vývoj závratí a ospalosti po jeho podání.

Cena isacardinu v lékárnách

Cena Isacardinu může být:

• koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (1 mg / ml): 650–800 rublů. na balení obsahující 10 ampulí po 10 ml;
• dávkovaný sublingvální sprej (1,25 mg / dávka): 220–250 rublů. na láhev 15 ml.

Izakardin: ceny v online lékárnách

Název drogy Cena Lékárna

Izakardin 1,25 mg / dávka sublingvální sprej dávkovaný 15 ml 1 ks. 247 r Koupit

Izakardin 1 mg / ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 10 ml 10 ks. 727 RUB Koupit

Isakardin konc. pro prig řešení pro inf. 1mg / ml 10ml 10 ks. 742 RUB Koupit

Maria Kulkes Lékařská novinářka O autorovi

Vzdělání: I. M. První moskevská státní lékařská univerzita Sechenov, specializace "Všeobecné lékařství".

Informace o léku jsou generalizovány, jsou poskytovány pouze pro informační účely a nenahrazují oficiální pokyny. Samoléčba je zdraví škodlivá!